32種常用中成藥鉀含量測定及其在慢性腎臟病中的應用分析*

陳祝君,邊原,杜姍,易小清,崔小嬌,胡為博,劉心霞

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部,成都 610072;2.電子科技大學醫學院個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072;3.齊魯醫藥學院,淄博 255300)

高鉀血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者常見的并發癥,發生率高達22.89%,遠高于一般門診患者(3.86%)[1];且與不良預后密切相關,CKD4—5期合并高鉀血癥的病死率高達20.12%～35.58%[2]。因此,CKD患者的鉀攝入管理尤為重要。CKD治療涉及多種藥物,除了日常食物中攝入的鉀,藥物自身的鉀負荷也不容忽視。尤其CKD患者中成藥的使用較為普遍,如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、腎炎康復片等。鉀是植物生長的必需元素,且在中藥材種植栽培的過程中一般會施鉀肥以增加產量[3-4]。有研究顯示,多種常用中藥飲片及方劑中含有鉀[5],因此,以中藥材為原料的中成藥也極可能含鉀。且CKD患者常合并心血管系統疾病及其他需要使用中成藥的情況[6],2種及以上中成藥聯用情況較為普遍[7],會進一步增加高鉀血癥風險。但目前關于中成藥的鉀含量還缺乏相關研究,導致臨床對中成藥的鉀負荷認識不夠,存在潛在隱患。電感耦合等離子體發射光譜法(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry,ICP-OES)是元素分析的常用方法之一,適用于各類藥品從痕量到常量的元素分析[8],具有靈敏度高、線性范圍寬等優點。筆者在本研究選取32種常用中成藥,包括百令膠囊等29種固體制劑和藿香正氣口服液等3種液體制劑,微波消解后采用ICP-OES檢測其鉀含量并進行分析,為CKD患者安全合理使用中成藥提供參考。

1 材料與方法

1.1儀器 電感耦合等離子體發射光譜儀(安捷倫科技有限公司,型號:5110);微波消解儀(北京盈安美誠科學儀器有限公司,型號:DR-54H);電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司,型號:ME204/02,感量:0.1 mg);控溫電熱板(北京中興偉業儀器有限公司,型號:DV215CD);高速多功能粉碎機(浙江省永康市松青五金廠,型號:SL-500A);實驗室超純水器(北京盈安美誠科學儀器有限公司,型號:MW-D30)等。

1.2試劑 硝酸溶液(優級純,成都市科龍化工試劑廠,批號:2022061401);鉀元素儲備液(國家有色金屬及電子材料分析測試中心,批號:221004-6,含量:1 000 mg·L-1)。

1.3藥品 32種中成藥,除金沙通淋排石顆粒為四川省人民醫院自制制劑外,其余均為市售藥品,來源與批號見表1。

表1 32種中成藥鉀含量

1.4實驗條件

1.4.1微波消解條件 微波消解儀5 min內升溫至120 ℃,保持5 min;5 min內升溫至150 ℃,保持10 min;5 min內升溫至190 ℃,保持20 min。

1.4.2ICP-OES條件 功率1150 W,等離子體氣流量12.0 L·min-1,輔助氣流速為1.0 L·min-1,霧化氣氣體流量0.7 L·min-1,分析泵速50 r·min-1,徑向觀察模式,波長:766.49 nm。

1.5標準溶液配制 精確吸取適量鉀元素標準貯備液,用硝酸溶液逐級稀釋配成標準溶液系列,其濃度分別為1、2、5、10、20 mg·L-1,同法配制不含鉀的空白溶液。將標準溶液注入電感耦合等離子體儀器中,按照“1.4節”下實驗條件進樣測定標準溶液的信號響應值。以標準溶液的濃度為橫坐標,標準溶液信號響應值為縱坐標,繪制標準曲線,計算得到鉀的分析譜線:Y=2 419.7X+509.59,r=0.999 9。

2 結果

2.1中成藥鉀含量分布 所納入的32種中成藥中鉀含量0.014～24.2 mg·g-1,結果見表1,其中有11種中成藥鉀含量>10 mg·g-1或>10 mg·mL-1,占比34.37%。

2.2中成藥劑型與鉀含量 32種中成藥中,膠囊劑和片劑較多,顆粒劑、口服液和丸劑相對較少。不同劑型占比及含鉀量見表2。

表2 中成藥劑型與鉀含量

2.3中成藥組成與鉀含量 中成藥包括成方制劑、單味制劑及提取物制劑等[9]。本研究納入的中成藥以成方制劑為主,其次是提取物制劑,單味制劑最少。不同的中成藥制劑的鉀含量見表3,其中提取物制劑含鉀量較低,單味制劑或成方制劑含鉀量相對較高。

表3 中成藥組成與鉀含量

2.4中成藥每日鉀攝入量 為評估患者使用中成藥過程中增加鉀攝入,本研究根據測定的32種中成藥的鉀含量,計算出各藥品最小單位的含鉀量,按說明書推薦用法用量計算每種藥的日攝入鉀量。結果顯示,每日鉀攝入量超過100 mg的藥有8種,占比25%,包括黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、腎炎康復片等在CKD患者中使用非常普遍的中成藥,其中心通口服液日攝入鉀量最高達624 mg,見表4。

表4 每日鉀攝入量超過100 mg的中成藥

3 討論

3.1CKD與高鉀血癥 腎臟在人體鉀平衡中起關鍵作用,K+經腎小球濾過膜自由濾過,約90%在近曲小管和髓袢被吸收[10],同時遠曲小管和集合管上皮細胞可分泌K+[11],從而使血清K+濃度維持在合適范圍。CKD患者因腎小球濾過率降低或腎小管排鉀功能障礙,易發生高鉀血癥。研究顯示,CKD患者高鉀血癥發生率隨疾病進展而升高,CKD3a、3b、4、5期高鉀血癥的發生率分別為13.22%、24.56%、43.65%、51.19%[2]。

高鉀血癥可興奮心臟,引起室性心動過速、室顫;或者抑制心臟,引起心動過緩、房室傳導阻滯、室間傳導延遲和心搏停止[12],嚴重影響CKD患者預后。與血鉀正常的CKD患者比較,伴發高鉀血癥的CKD患者主要心血管不良事件發生率增加約90%,病死率增加約65%[13]。因此,CKD患者的鉀管理至關重要。

3.2CKD患者飲食鉀攝入 食物攝入是鉀的主要來源,《中國慢性腎臟病患者血鉀管理實踐專家共識(2020)》[14]和《2020 KDOQI CKD營養臨床實踐指南更新版》[15],均建議CKD患者控制膳食鉀攝入量,使血清鉀維持在正常范圍內。《中華人民共和國衛生行業標準-慢性腎臟病患者膳食指導》中建議:當病情需要限制含鉀高的食品時,應慎選水果及綠葉蔬菜。因為這些植物來源的食物中鉀含量較高[16]。但大量研究顯示,凈產酸量增多與腎小球濾過率下降和終末期腎臟病進展顯著相關[17-19],增加蔬菜和水果攝入可降低凈產酸量,延緩CKD進展。因此,《中國慢性腎臟病營養治療臨床實踐指南(2021版)》[20]建議CKD患者通過增加水果和蔬菜的攝入降低機體的凈產酸。因此,對CKD患者,通過膳食限制來減少鉀的攝入是存在矛盾的,且過度飲食限制反而會增加腸道對鉀的吸收[21],應盡量減少膳食外來源的鉀攝入。

3.3中成藥對CKD患者血鉀的影響

3.3.1中成藥的鉀負荷 中成藥的鉀含量可能與其制劑類型相關。董順福等[22]測定11種治療冠心病中成藥中鉀元素的含量。其中提取物制劑地奧心血康、銀杏葉片的含鉀量分別為0.954、0.217 mg·g-1;9種成方制劑,除速效救心丸成分為川芎和冰片未檢出鉀外,另8種含鉀量在3.034～7.853 mg·g-1。本研究中速效救心丸含鉀量最低,僅0.014 mg·g-1;32種中成藥總體而言,提取物制劑含鉀量最低,成方制劑明顯高于前者,單味制劑含鉀量次高。

中成藥含鉀一方面可能是原料中各種含鉀中藥飲片的疊加效應;另一方面可能與其成分中以含鉀較高的全草、花、葉等部位入藥有關[23]。王宇輝等[23]將《中藥學》第五版教材中308味常用中藥制成水煎劑測定鉀含量,發現大部分含有不同程度的鉀;其中全草(12.68±9.05) mg·g-1、花(8.27±6.01) mg·g-1、葉(13.92±16.73) mg·g-1,水煎劑含鉀量較高。王藝舟等[24]在胎菊、蟬蛻等16種中藥樣品中均檢測到較高含量的鉀(>3 mg·g-1),其中植物胎菊的鉀含量最高(>12 mg·g-1)。本研究納入的金沙通淋排石顆粒含有金錢草;腎炎康復片含有槐花;尿毒清顆粒含有車前草;腎衰寧膠囊含有紅花等;以上中成藥鉀檢出范圍為7.89～17.7 mg·g-1。黃葵膠囊雖是單味制劑,但其以全草入藥,鉀檢出高達23.0 mg·g-1。

比較不同劑型中成藥的平均鉀含量,顆粒劑>膠囊劑>片劑>口服液>丸劑。這可能與不同劑型的制作工藝有關,但本研究納入品種數有限,且目前文獻中相關研究數據較少,尚不能確定其相關性,有待更多研究。

3.3.2中成藥鉀負荷對CKD患者血鉀的潛在影響 一項全國多中心研究顯示CKD患者中成藥的使用較為普遍[7]:48.5%的CKD患者口服,11.2%靜脈注射;使用 1、2、3 和≥4種口服中成藥的比例分別是60.2%、29.4%、8.8%和 1.6%?！吨谐伤幹委熉阅I臟病3～5期(非透析)臨床應用指南(2020年)》[25]推薦肌酐升高者使用尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊等;尿蛋白異常者使用黃葵膠囊、腎炎康復片。本研究結果顯示尿毒清顆粒、黃葵膠囊、腎炎康復片、腎衰寧膠囊每日鉀攝入量均>100 mg。由于CKD患者本身鉀排泄能力下降,若同時使用鉀負荷較高的中成藥,出現高鉀血癥的風險會進一步增高。一項尿毒清顆粒用于中重度CKD患者的療效及安全性研究顯示,146例患者按標準劑量服用尿毒清,其中2例發生高鉀血癥,發生率1.37%[26]。一項比較氯沙坦與腎炎康復片在原發性腎小球腎炎中的療效和安全性的隨機雙盲對照研究顯示,氯沙坦50 mg組(132例)和100 mg組(135例)均無高鉀血癥,而腎炎康復片組(129例)患者有2例因發生高鉀血癥而中止試驗[27]。因此,對于CKD患者,除了減少食物中的鉀攝入,使用高鉀負荷的中成藥也應特別謹慎。

3.3.3中成藥藥理作用對CKD患者血鉀的影響 尿毒清顆粒和腎炎康復片除自身鉀負荷較高可影響血鉀外,其所含成分的藥理作用也可能升高血鉀。兩者均含有茯苓,茯苓的有效成分為茯苓素,腎炎康復片還含澤瀉,其成分主要是24-乙酰澤瀉醇A和澤瀉醇B,上述成分的化學結構與醛固酮受體拮抗劑相似,能抑制Na+-K+與Na+-H+交換,減少K+的排泄,使體內K+增多[28]。此外,本研究納入的金沙通淋排石顆粒、腎衰寧膠囊、三九胃泰膠囊、參芪十一味顆粒、六味地黃膠囊的組方里均含有茯苓或澤瀉,除了本身的鉀負荷外還可能通過類醛固酮受體拮抗作用升高血鉀,需引起注意。

3.3.4中成藥與其他藥物聯用對血鉀的影響 CKD患者中成藥與其他藥物,尤其是心血管系統藥物,聯合使用的情況較為常見。我國非透析CKD患者合并高血壓的患病率高達67.3%～71.2%[6],常用降壓藥如血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、螺內酯、β-受體阻斷藥,是引起血鉀升高的常見藥物,若聯合使用含鉀高的中成藥,可能會進一步增加高鉀血癥風險。研究顯示,腎炎康復片聯合纈沙坦片較單用纈沙坦片引發高鉀血癥的比例更高[29];腎衰寧片聯合厄貝沙坦膠囊較單用厄貝沙坦膠囊亦呈同樣趨勢[30];雖然以上差異無統計學意義,但對臨床實踐仍有一定提示意義。此外,腎臟病患者常用的環孢素、他克莫司本身可引起血鉀升高,而臨床上出于經濟性考慮,常合用五酯膠囊升高這2種藥的濃度,本研究顯示五酯膠囊本身含鉀,目前已有腎移植術后他克莫司聯合五酯膠囊致高鉀血癥的病例報道[31-32]。因此,CKD患者聯合使用容易升高血鉀的藥物與中成藥,尤其是高鉀負荷的中成藥時,應特別謹慎。

CKD患者中成藥使用較為普遍,中成藥原材料主要取材于植物,常含有一定含量的鉀。本研究納入32種中成藥都有鉀的檢出,其中成方制劑含鉀量較高,藥源性鉀攝入量超過100 mg·d-1的中成藥有8種。CKD患者本身鉀排泄能力下降,若使用了鉀負荷較高的中成藥,導致鉀攝入超標,將進一步加重腎臟負擔,增加高鉀血癥風險。因此,CKD患者中成藥的使用應特別關注藥物潛在的鉀負荷,此外,中成藥成分潛在的升鉀機制和聯合用藥帶來的高鉀血癥風險也不容忽視。以上32種中成藥中,CKD患者在藥效類似的情況下,可選擇含鉀量相對較低的提取物制劑,盡量避免選擇以全草、花、葉入藥及含澤瀉、茯苓的品種;如果使用富含鉀的黃葵膠囊、腎衰寧膠囊、參松養心膠囊、腎炎康復片、金沙通淋排石顆粒、尿毒清顆粒、心通口服液、藍芩口服液等品種,在低鉀飲食基礎上,應特別關注是否合用其他易引起藥源性高鉀的藥物,以減少高鉀血癥的發生。