小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療冠心病不穩定型心絞痛的療效及安全性分析

劉建軍,王洪杰

1.陜西省神木市醫院藥劑科,陜西榆林 719300;2.陜西省漢中市南鄭區人民醫院心血管內科,陜西漢中 723100

數據顯示,近10年來冠心病患病率及病死率一直處于較高水平且呈持續上升趨勢,該病是造成全球范圍內成人死亡和疾病負擔的主要原因,其發病機制較為復雜,與血管內皮功能損傷、炎癥因子、氧化應激失衡等密切相關[1-2]。目前冠心病的治療主要以調脂、控制心血管危險因素、血運重建為主,其中阿托伐他汀鈣片是治療該病的基礎用藥,不僅具有調脂作用,還具有抗血小板聚集、抗炎等作用,可保護患者血管內皮功能,誘導新生血管形成,在抑制冠狀動脈斑塊硬化進程中發揮著重要作用[3]。替格瑞洛作為臨床較為常用的一種P2Y12受體抑制劑,具有抗炎、抗血小板凝聚等多重作用,盡管其已被臨床證實可使冠心病患者獲益,但關于應用劑量仍是臨床關注的重點[4]。雖然國內外指南均推薦替格瑞洛常規劑量為90 mg,但近年來有研究顯示,西方歐美人群對該藥物的生物利用度低于亞洲人群,因此推測亞洲人群小劑量給藥即可滿足臨床治療需求,但確切使用劑量仍無定論[5]。此外,有研究顯示,小劑量替格瑞洛治療不穩定型心絞痛具有良好的抗凝效果,對血小板的抑制作用較好,可有效降低出血風險[6]。本研究旨在探究小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療冠心病不穩定型心絞痛的療效及安全性,以期為該病治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月—2022年7月神木市醫院(以下簡稱本院)收治的冠心病不穩定型心絞痛患者90例。納入標準:(1)符合冠心病不穩定型心絞痛診斷標準[7],以長時間靜息性心絞痛(時間超過20 min)、新發心絞痛、惡化性心絞痛、心肌梗死后心絞痛為主要臨床表現,安靜狀態下常規心電圖至少2個導聯ST段下移不低于1 mm,近期心電圖提示新出現的胸導聯T波倒置(或胸導聯T波倒置較之前的心電圖加深),動態心電圖ST段抬高(胸導聯、肢體導聯分別不低于2、1 mm)或ST段壓低(下斜型或水平型)不低于1 mm,心絞痛發作時心電圖可見ST段壓低0.5～<1.0 mm;(2)患者入組年齡不低于18歲;(3)臨床資料記錄完整。排除標準:(1)腎、肝、肺等器官嚴重功能障礙;(2)血液系統疾病、風濕免疫性疾病、慢性結締組織疾病及惡性腫瘤;(3)伴有出血傾向或出血性疾病;(4)嚴重心力衰竭、心律失常、心臟瓣膜病、心肌病;(5)對本研究使用藥物過敏;(6)伴有濫用藥物史或精神病病史;(7)入組前1個月內已進行冠狀動脈支架植入術、冠狀動脈旁路搭橋術等血運重建治療;(8)入組前3個月內發生急性感染、受重大創傷;(9)入組前3個月內服用過替格瑞洛、阿托伐他汀鈣片。根據隨機數字表法將90例冠心病不穩定型心絞痛患者分為小劑量組與常規劑量組,每組45例。兩組患者在體質量指數、合并癥等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過,患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均進行調脂、抗心肌缺血、控制心律等常規治療。常規治療基礎上,小劑量組口服替格瑞洛(國藥準字H20203435,浙江海正藥業股份有限公司)首劑量120 mg,之后調整至60毫克/次,2次/天;口服阿托伐他汀鈣片(國藥準字H20051408,輝瑞制藥有限公司)20毫克/次,1次/天。常規治療基礎上,常規劑量組口服替格瑞洛首劑量180 mg,之后調整至90 毫克/次,2次/天,阿托伐他汀鈣片用法、用量同小劑量組。兩組均持續治療12周。

1.2.2檢測方法 (1)炎癥因子:于治療前、治療12周后空腹采集晨起肘靜脈血5 mL,離心機(TDZ4A-WS型,金壇市恒豐儀器制造有限公司)離心處理(離心時間15 min,離心半徑6.5 cm,轉速2 500 r/min),之后取上清液于-80 ℃冷凍保存。檢測儀器為全自動生化分析儀(NSA-400P型,沈陽東軟醫療系統有限公司),其中高敏C反應蛋白(hs-CRP)以免疫增強比濁法(四川新健康成生物股份有限公司試劑盒)檢測,白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以酶聯免疫吸附試驗(上海研伴實業有限公司試劑盒)檢測。(2)心功能指標:于治療前、治療12周后采用彩色多普勒超聲診斷儀(西門子ACUSON SC2000型,Siemens AG,Germany)檢測左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)和舒張末期室間隔厚度(IVST)。(3)心肌酶譜和心肌損傷指標:分別于治療前和治療12周后測定,基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、1型組織纖溶酶原激活物抑制劑(tPAI-1)、可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)均以酶聯免疫吸附試驗(上海繼和生物科技有限公司試劑盒)檢測。

1.3療效判斷 治療12周后記錄兩組臨床療效。心絞痛癥狀基本消失且心電圖基本恢復正常為顯效;心絞痛癥狀改善且心電圖檢查ST段升幅≥0.05 mV為有效;上述情況均未出現或惡化視為無效[7]。總有效=顯效+有效。

1.4觀察指標 比較兩組治療前后的炎癥因子、心功能指標、心肌酶譜和心肌損傷指標,以及療效、不良反應(治療期間呼吸困難、惡心嘔吐、出血等)發生率。

2 結 果

2.1兩組血清炎癥因子水平比較 治療12周后,兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前降低(P<0.05),但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較

2.2兩組心功能指標比較 治療12周后,兩組LVEF較治療前升高(P<0.05),LVEDD、IVST較治療前降低(P<0.05),組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組心功能指標比較

2.3兩組心肌酶譜和心肌損傷指標比較 治療12周后,兩組MMP-9、tPAI-1、sICAM-1、cTnI、NT-proBNP水平較治療前降低(P<0.05),組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組心肌酶譜和心肌損傷指標比較

2.4兩組臨床療效比較 治療12周后,小劑量組總有效率與常規劑量組比較,差異無統計學意義(χ2=0.212,P>0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.5兩組不良反應發生率比較 小劑量組不良反應發生率低于常規劑量組,差異有統計學意義(χ2=3.920,P<0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

盡管多個大規模臨床試驗已證實替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片能使冠心病不穩定型心絞痛患者獲益,但關于替格瑞洛的使用劑量仍存在爭議,而小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療冠心病不穩定型心絞痛的療效和安全性,以及對患者血清炎癥因子、心肌損傷標志物、心功能的影響也尚未明確[8]。因此,本研究針對此方面開展初步探究。

本研究顯示,治療12周后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低(P<0.05),且組間比較,差異無統計學意義(P>0.05),提示與大劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療相比,小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片在抗炎方面作用基本相當。炎癥反應是冠心病發生及發展過程中的關鍵性因素之一,其不僅參與粥樣硬化斑塊的形成,還可誘導斑塊侵蝕、破裂及血栓形成,是引發急性心血管事件的獨立影響因素,故抗感染治療有望成為冠心病藥物治療的關鍵手段[9]。王棟等[10]研究顯示,60 mg替格瑞洛與90 mg替格瑞洛在治療不穩定型心絞痛時近期效果相當,兩者在減輕炎癥反應方面也并無明顯差異,與本研究結論相符,可能與中國人對替格瑞洛利用度較高有關,因此降低劑量并不會直接影響藥效。阿托伐他汀鈣片具有抗炎、調脂、調節血管內皮功能、促使血管平滑肌增殖受抑、抑制血栓形成等作用,可阻礙或抑制冠狀動脈斑塊的硬化進程。而對于冠心病不穩定型心絞痛患者而言,阿托伐他汀鈣片的抗炎機制可能與誘導過氧化物酶體增殖物激活受體-γ表達有關[11]。替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物,能夠直接作用或可逆結合P2Y12受體,誘導信號傳導及血小板活化受阻,無須通過肝代謝轉化,抗血小板作用顯著,具有起效迅速、藥理作用穩定等特點[12]。與大劑量替格瑞洛相比,小劑量替格瑞洛在一定程度上可降低藥物依賴程度,經濟效益可能更佳,可減輕患者負擔。

本研究顯示,小劑量組與常規劑量組心功能、心肌酶譜和心肌損傷指標在治療后均得到改善(P<0.05),組間比較,差異無統計學意義(P>0.05),提示與大劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療相比,小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片仍可有效發揮抑制心肌損傷、改善心功能的作用。MMP-9、tPAI-1、sICAM-1均參與動脈粥樣硬化進展,并介導血栓形成,與冠心病不穩定型心絞痛的發生及發展密切相關[13]。推測原因:替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片可有效抑制冠心病不穩定型心絞痛患者血小板聚集,維持血管血流動力學穩定,保護血管內皮功能,抑制機體炎癥反應,改善纖溶系統功能,緩解心肌損傷,調節心功能。

本研究顯示,治療12周后兩組療效基本相當,進一步證實小劑量替格瑞洛應用的可行性。此外,本研究顯示,小劑量組不良反應發生率低于常規劑量組(P<0.05),提示小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療冠心病不穩定型心絞痛安全性較好,這與既往報道[14]相似。王悅等[15]研究顯示,與90 mg的替格瑞洛相比,不穩定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入術后長期應用45 mg的替格瑞洛對血小板的抑制作用更為顯著,更具穩定性和高效性,并可降低出血風險,支持本研究結論。藥代動力學研究表明,健康成人替格瑞洛藥代動力參數與服藥劑量呈線性相關,相較于西方歐美人群,亞洲人群對替格瑞洛及其活性代謝物的平均暴露量通常高出約40%,致使其血小板抑制水平更高;而亞洲人群血小板反應活性最佳治療窗口也與西方歐美人群不同,采用相同的治療窗口可能會導致出血風險增加[16]。

綜上所述,與大劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療相比,小劑量替格瑞洛聯合阿托伐他汀鈣片治療冠心病不穩定型心絞痛療效仍較為滿意,可有效減輕炎癥反應、緩解心肌損傷、改善心功能,且安全性較好。