重組人p53腺病毒注射液聯合TP化療方案治療晚期宮頸癌的療效

何小囡,吳 玉,邱雪洲

河南省方城縣婦幼保健院婦產科,河南南陽 473200

宮頸癌(CC)是女性常見惡性腫瘤,該病早期無明顯體征、癥狀,多數患者就診時已處于晚期,錯失最佳手術治療時機[1-2]。現階段,化療作為治療晚期CC的重要方式之一,紫杉醇(PTX)、順鉑(DDP)組成的TP化療可有效抑制腫瘤細胞往深層間質浸潤,抑制腫瘤細胞分裂[2],但易引發不良反應,導致部分患者難以順利完成化療[3-4]。重組人p53腺病毒(rAd-p53)注射液屬腫瘤基因增敏劑[5],可誘發細胞凋亡基因表達,激活線粒體及受體凋亡程序,誘導腫瘤細胞凋亡[6],還可提升腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[7]。但在TP化療方案治療晚期CC的基礎上,加用rAd-p53注射液是否能進一步提升療效,臨床報道較少。基于此,本研究選取本院116例晚期CC患者作為研究對象,旨在從疾病控制率、無進展生存時間等層面探究上述治療方案的應用價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年10月至2021年10月收治的116例晚期CC患者作為研究對象。納入標準:符合CC診斷標準[8]。排除標準:合并其他惡性腫瘤者;凝血功能異常者;原發嚴重器官功能障礙者;自身免疫性疾病者;原發嚴重全身性疾病者;認知障礙、精神異常者;過敏體質者。根據治療方案將患者分為對照組與聯合組,每組58例。其中對照組年齡36～76歲,平均(55.22±6.89)歲;國際婦產科聯合會(FIGO)分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期33例;病理分型:鱗癌31例,腺癌27例。觀察組年齡34～78歲,平均(57.14±6.85)歲;FIGO分期:Ⅲ期24例,Ⅳ期34例;病理分型:鱗癌28例,腺癌30例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核,患者及其家屬知情且簽署同意書。

1.2方法

1.2.1對照組 采取TP化療方案治療。TP方案:第1天采用PTX(成都倍特得諾藥業有限公司,國藥準字H20046119,規格:5 mL∶30 mg)注射液,將PTX 135 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液500 mL,靜脈滴注30 min,無過敏反應后,繼續緩慢靜脈滴注3 h;第2天采用DDP(云南生物谷藥業股份有限公司,國藥準字H20043889,規格:10 mg)注射液,將DDP 25 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液500 mL中,1次/天,靜脈滴注1～3 d。4周為1個周期,共治療2個周期。

1.2.2聯合組 在對照組基礎上加入rAd-p53注射液(深圳市賽百諾基因技術有限公司,國藥準字S20040004)治療,2支/次,溶入0.9%氯化鈉溶液100 mL,靜脈滴注30 min,1次/周。4周為1個周期,共治療2個周期。

1.3療效評估標準 完全緩解:可見靶病灶消失,維持時間至少≥4周。部分緩解:腫瘤體積較治療前縮減≥25%,未出現新病灶。疾病穩定:腫瘤體積縮減<25%或增加<25%。疾病進展:腫瘤體積較治療前增加≥25%或出現新病灶。將完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率計入疾病控制率。

1.4觀察指標 (1)比較兩組疾病控制率。(2)比較兩組治療前、治療2個周期后歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表(EORTC QLQ-C30)、癌癥疲乏量表(CFS)評分。EORTC QLQ-C30評分可評估患者生活質量[9],包括認知、軀體、社會、情緒、角色功能,總分為100分,分值越高生活質量越好。CFS評分可評估癌因性疲乏程度[10],包括情感、認知、軀體等,共15條,總分0～60分,分值越高疲乏程度越重。(3)比較兩組治療前、治療2個周期后血清腫瘤標志物[鱗狀細胞癌相關抗原(SCCA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)]水平。(4)比較兩組治療前、治療2個周期后血清成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)、脊椎蛋白2(Spondin-2)水平。(5)隨訪1年,比較兩組無進展生存時間。

2 結 果

2.1兩組疾病控制率比較 聯合組疾病控制率為84.48%,高于對照組的67.24%,差異有統計學意義(χ2=4.708,P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制情況比較[n(%)]

2.2治療前、治療2個周期后兩組EORTC QLQ-C30、CFS評分比較 與對照組相比,治療2個周期后聯合組EORTC QLQ-C30評分明顯升高,CFS評分明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前、治療2個周期后兩組EORTC QLQ-C30、CFS評分比較分)

2.3治療前、治療2個周期后兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療2個周期后聯合組血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCA水平降低幅度大于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前、治療2個周期后兩組血清腫瘤標志物水平比較

2.4治療前、治療2個周期后兩組血清FGFR4、Spondin-2水平比較 與對照組相比,治療2個周期后聯合組血清FGFR4、Spondin-2水平明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前、治療2個周期后兩組血清FGFR4、Spondin-2水平比較

2.5兩組無進展生存時間比較 治療后隨訪1年,聯合組失訪4例,對照組失訪6例。聯合組無進展生存時間為7.12(95%CI:5.83～9.41)個月,長于對照組的5.77(95%CI:4.08～7.36)個月,差異有統計學意義(Log-Rankχ2=5.319,P=0.018)。

3 討 論

近年來,CC發病年齡逐漸年輕化,多數學者認為CC主要因性伴侶多、病毒感染、吸煙、多孕多產等因素所致,晚期多表現為便秘、尿頻、尿急、腹痛等癥狀,嚴重威脅女性身體健康及生命安全[11-12]。

TP化療作為針對晚期CC的主要化療方案,其中PTX具有廣譜抗腫瘤作用,可作用于細胞微管系統,促進微管蛋白聚集,阻止微管有絲分裂,抑制腫瘤細胞分裂、增殖,并促進腫瘤細胞凋亡[13-14];DDP作為細胞周期非特異性藥物,可對腫瘤細胞DNA復制產生抑制作用,發揮抗腫瘤作用[15]。但由于PTX不溶于水,常與聚氧乙烯蓖麻油等輔料助溶,該物質于機體內降解時可分泌組胺,使患者出現嚴重過敏反應,影響預后[16]。rAd-p53注射液是由5型腺病毒為載體和人p53腫瘤抑制基因重組,可通過Adp53基因的轉染作用,使腫瘤細胞內p53基因功能重建,提升腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[17],同時,其還可調控腫瘤細胞中血管內皮生長因子活性,抑制腫瘤新生血管增長[18]。本研究結果顯示,治療2個周期后聯合組疾病控制率高于對照組,EORTC QLQ-C30評分高于對照組,CFS評分低于對照組。這說明rAd-p53注射液輔助治療晚期CC可進一步控制疾病發展,緩解臨床癥狀。另外,血清腫瘤標志物可有效、敏感地反映CC患者病情變化[19],血清CYFRA21-1為上皮細胞的結構蛋白,其水平可反映細胞惡化、浸潤情況;血清CA125為高分子糖蛋白,其水平可反映腫瘤體積分期、大小及淋巴結是否轉移;血清CEA可反映腫瘤細胞浸潤情況;血清SCCA與宮頸鱗癌腫瘤浸潤、FIGO分期及淋巴結轉移密切相關,其水平可反映腫瘤負荷大小及CC病變程度。本研究結果顯示,治療2個周期后聯合組血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCA水平低于對照組(P<0.05)。由此可見,rAd-p53注射液輔助治療CC可有效抑制腫瘤發展,降低血清腫瘤標志物水平。原因為rAd-p53注射液可抑制腫瘤細胞生長信號轉導及腫瘤組織血管生成。

另有研究發現,血清FGFR4、Spondin-2可參與晚期CC發生與發展[20]。血清FGFR4屬受體酪氨酸激酶家族成員之一,可與配體成纖維細胞生長因子結合,發揮調節細胞增殖、凋亡、轉移及血管生成的作用,還可促進血管生成,加快CC進程。相關研究發現,沉默FGFR4基因表達可抑制CC細胞生長,促進細胞凋亡,還可提升對DDP等化療藥物的敏感性,抑制腫瘤細胞轉移、侵襲。血清Spondin-2屬分泌型細胞外基質蛋白,可通過刺激Wnt/β-catenin通路,調節腫瘤細胞轉移、增殖。本研究結果還顯示,治療2個周期后聯合組血清FGFR4、Spondin-2水平均低于對照組(P<0.05)。由此可見,rAd-p53注射液輔助治療可有效促進患者康復。這可能與rAd-p53注射液通過下調血管內皮生長因子的表達,抑制腫瘤細胞血管生長,增強PTX、DDP藥物的敏感性,從而調節血清FGFR4、Spondin-2水平有關。此外,聯合組無進展生存時間長于對照組(P<0.05)。這說明rAd-p53注射液輔助治療可有效延長無進展生存時間。因此,聯合治療可發揮藥物協同作用,共同參與免疫應答環節,提升細胞免疫功能,從而穩定T淋巴細胞亞群,發揮抗腫瘤作用,控制疾病進展,進而延長無進展生存時間。

綜上所述,rAd-p53注射液輔助治療CC可有效控制疾病發展,緩解臨床癥狀,降低血清腫瘤標志物水平,延長無進展生存時間。