血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG對高血壓腦出血患者預(yù)后不良的預(yù)測價值*

周 君,吳勤花,夏翠萍

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 201400

腦出血是高血壓最為嚴(yán)重的并發(fā)癥,具有高致殘率、高發(fā)病率和預(yù)后差等特點,存活者仍有再次發(fā)生腦出血和腦梗死的可能,其預(yù)后比單純腦梗死更差[1]。因此,早期監(jiān)測高血壓腦出血對于病情判斷和預(yù)后改善具有重要的臨床價值。高血壓腦出血患者主要病理改變是小動脈血管壁的玻璃樣或纖維樣病變,出現(xiàn)局部的出血、壞死和形成微小動脈瘤[2]。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種炎癥標(biāo)志物,參與了血管的炎癥反應(yīng),在動脈粥樣硬化形成過程中具有重要作用,其也是反映腦損傷程度的指標(biāo)[3],是否對腦出血預(yù)后具有預(yù)測價值仍不清楚。8-羥脫氧鳥苷(8-OHDG)是一種公認(rèn)的氧化應(yīng)激損傷因子,直接參與了神經(jīng)細(xì)胞的DNA損傷過程,在神經(jīng)性疾病和腦損傷的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[4-5]。視椎蛋白樣蛋白1(VILIP-1)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的鈣傳感蛋白,主要調(diào)控神經(jīng)元的鈣離子通道和信號通路,在腦組織損傷時出現(xiàn)高表達(dá),參與了腦損傷的病理生理過程[6]。3項指標(biāo)均與神經(jīng)損傷具有一定的聯(lián)系,推測三者均參與了腦出血的發(fā)病過程,但對腦出血患者預(yù)后評估的價值仍不清楚。本研究檢測了高血壓腦出血患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平,觀察其在評估腦出血患者預(yù)后中的臨床價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2022年1月在本院診治的高血壓腦出血患者97例納入腦出血組,其中男55例,女42例;年齡50～76歲,平均(67.38±2.63)歲;高血壓分級:Ⅰ級20例,Ⅱ級32例和Ⅲ級45例。所有患者均經(jīng)頭顱CT和(或)MRI確診,根據(jù)顱內(nèi)出血量將患者分為小量出血組(<15 mL)38例,中量出血組(15～30 mL)40例和大量出血組(>30 mL)19例。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分將患者分為輕度組(<5分)34例、中度組(5～15分)41例和重度組(>15分)22例。納入標(biāo)準(zhǔn):首次腦出血入院;既往或者入院血壓升高;預(yù)計生存時間超過3個月;發(fā)病24 h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性腦出血;腦梗死;腦血管畸形或者合并顱內(nèi)腫瘤;合并血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病;心、肝、腎等重要臟器功能障礙;合并腦疝;在急救期間死亡;隨訪資料不完整。選擇同期本院健康體檢者45例納入健康對照組,其中男28例,女17例;年齡50～77歲,平均(66.83±4.27)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者家屬均簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入院后完善相關(guān)檢查,根據(jù)病情選擇相應(yīng)的治療方案,對于有手術(shù)指征的患者采用小骨窗血腫清除術(shù)。術(shù)后常規(guī)予以營養(yǎng)神經(jīng)、止血、預(yù)防血管痙攣、補(bǔ)充電解質(zhì)和營養(yǎng)支持等對癥治療。

1.2.2血液標(biāo)本的留取和標(biāo)本檢測 患者入院后和健康體檢者體檢時抽取肘靜脈血約5 mL,采用離心機(jī)以1 600×g離心,離心半徑為9 cm,離心10 min,取上清液放置在-70 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平,試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司,嚴(yán)格按照說明書操作。

1.2.3隨訪 治療3個月后根據(jù)格拉斯哥預(yù)后評定量表進(jìn)行評分:死亡為1分,植物人狀態(tài)為2分,重度殘疾不能自理為3分,中度殘疾生活部分自理為4分,神經(jīng)功能輕度障礙且對日常生活無明顯影響為5分。1～3分為預(yù)后不良組,4～5分為預(yù)后良好組。

1.3觀察指標(biāo) 觀察高血壓腦出血患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平與健康對照組的差異,分析Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平與腦出血量、腦出血嚴(yán)重程度和預(yù)后不良的關(guān)系,以及其預(yù)測高血壓腦出血患者預(yù)后不良的價值。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較 腦出血組血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明顯高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較

2.2不同腦出血量患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較 大量出血組血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明顯高于中量出血組和小量出血組(P<0.05),而中量出血組明顯高于小量出血組(P<0.05)。見表2。

表2 不同腦出血量患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較

2.3不同腦出血嚴(yán)重程度患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較 重度組Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明顯高于中度組和輕度組(P<0.05),而中度組明顯高于輕度組(P<0.05)。見表3。

表3 不同腦出血嚴(yán)重程度患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較

2.4不同預(yù)后情況患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較 經(jīng)隨訪,預(yù)后不良組21例,預(yù)后良好組76例。預(yù)后不良組血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表4。

表4 不同預(yù)后情況患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比較

2.5血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平在預(yù)測腦出血患者預(yù)后不良中的價值 根據(jù)腦出血患者是否發(fā)生預(yù)后不良進(jìn)行二元Logistic回歸分析,得方程Y=0.05×XLp-PLA2+5.88×XVILIP-1+0.15×X8-OHDG-21.39為聯(lián)合檢測指標(biāo),聯(lián)合檢測的靈敏度為95.2%,特異度為71.1%,曲線下面積(AUC)為0.924,其AUC明顯高于Lp-PLA2(Z=2.490,P=0.013)、VILIP-1(Z=2.240,P=0.025)和8-OHDG(Z=2.434,P=0.015)單獨檢測,而3項指標(biāo)單獨檢測之間的AUC比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、表5。

圖1 血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平預(yù)測 腦出血患者預(yù)后不良的ROC曲線

表5 血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平預(yù)測腦出血患者預(yù)后不良的價值

3 討 論

腦出血患者早期若得不到有效救治可導(dǎo)致腦組織不可逆的損傷和腦死亡[7]。早期判斷病情和預(yù)后有助于指導(dǎo)這類患者的臨床治療,提高患者的存活率和降低致殘率。一項多因素分析發(fā)現(xiàn),年齡、高血壓分級、出血量和神經(jīng)功能損傷程度均是高血壓腦出血發(fā)生預(yù)后不良的危險因素[8]。現(xiàn)有傳統(tǒng)的監(jiān)測手段,如腦部MRI、CT、血壓分級、出血量評估和功能評分等無法對患者進(jìn)行全面評估,可重復(fù)性較差,且有些檢查價格昂貴,在一定程度上限制了其應(yīng)用。血清學(xué)指標(biāo)由于采集標(biāo)本方便、可以重復(fù)監(jiān)測,能夠更好地指導(dǎo)臨床的診治。

本研究顯示,腦出血組血清Lp-PLA2水平明顯高于健康對照組,并且隨著腦出血量和神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度的升高而升高,說明Lp-PLA2參與了腦出血的發(fā)生和發(fā)展過程,并且與腦神經(jīng)功能損傷有關(guān)[9]。現(xiàn)有研究證實,Lp-PLA2主要促進(jìn)血管淀粉樣改變和動脈硬化形成,急性腦梗死患者血清Lp-PLA2水平與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān),急性腦梗死發(fā)生時機(jī)體Lp-PLA2水平升高,介導(dǎo)腦血管局部的炎癥反應(yīng),引起相關(guān)炎癥反應(yīng)通路的級聯(lián)放大反應(yīng),使炎癥細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì),如白細(xì)胞介素和血小板源性相關(guān)細(xì)胞因子等,從而加重腦組織的損傷[10]。本研究還顯示,血清Lp-PLA2水平在預(yù)后不良組明顯高于預(yù)后良好組,并且當(dāng)血清Lp-PLA2為168.87 μg/L時,對預(yù)測腦出血患者在3個月內(nèi)是否出現(xiàn)預(yù)后不良具有較高的價值,其靈敏度為76.2%,特異度為76.3%,AUC為0.788。Lp-PLA2是一種以促炎為主的炎癥標(biāo)志物,能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定,反映血管內(nèi)的炎癥狀態(tài)。有研究顯示,給予Lp-PLA2特異性抑制劑治療腦卒中患者,能夠明顯降低血清Lp-PLA2水平,改善腦卒中的臨床癥狀和預(yù)后[11]。

本研究顯示,腦出血組血清VILIP-1水平明顯高于健康對照組,并且隨著腦出血量和神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度增加而升高,說明血清VILIP-1與腦出血疾病具有一定的聯(lián)系。VILIP-1是腦神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物,在腦神經(jīng)元表達(dá)豐富,可調(diào)控神經(jīng)元信號通路和鈣離子通道[12]。VILIP-1引起腦組織損傷主要通過微管蛋白的磷酸化,導(dǎo)致機(jī)體的β淀粉樣蛋白1-42的沉積引起神經(jīng)組織損傷,主要表現(xiàn)為神經(jīng)的炎癥反應(yīng)和缺血缺氧性損傷,導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,并出現(xiàn)血腦屏障的破壞[13]。本研究顯示,血清VILIP-1水平在預(yù)后不良組明顯高于預(yù)后良好組,并且發(fā)現(xiàn)VILIP-1為0.86 μg/L時,預(yù)測發(fā)生預(yù)后不良的靈敏度為85.7%,特異度為65.8%,AUC為0.792,說明血清VILIP-1是預(yù)測腦出血患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)。與文獻(xiàn)[14]報道缺血性腦卒中預(yù)后不良患者血清VILIP-1水平明顯高于預(yù)后良好患者的結(jié)果一致。該研究認(rèn)為VILIP-1水平與短期神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān),當(dāng)腦組織損傷時釋放大量VILIP-1,其可通過受損的血腦屏障,表現(xiàn)為外周血VILIP-1水平升高。

本研究顯示,腦出血組血清8-OHDG水平明顯高于健康對照組,并且隨著腦出血量和神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度增加而升高,說明血清8-OHDG是反映腦出血嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。8-OHDG是一種內(nèi)外源性DNA氧化損傷的標(biāo)志物,作為氧化修飾的產(chǎn)物被特異性修復(fù)酶剪切后,隨著尿液排出體外[15]。8-OHDG引起腦組織損傷的機(jī)制是氧化應(yīng)激條件下,氧自由基大量產(chǎn)生,引起大量凋亡誘導(dǎo)因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡,抑制神經(jīng)纖維再生,導(dǎo)致神經(jīng)元的功能喪失,神經(jīng)功能缺損進(jìn)行性加重,最終出現(xiàn)殘疾[16]。本研究顯示,血清8-OHDG水平在腦出血預(yù)后不良組明顯高于預(yù)后良好組,并且發(fā)現(xiàn)血清8-OHDG水平為49.95 pg/mL時,其靈敏度為71.4%,特異度為81.6%,AUC為0.764,說明血清8-OHDG是預(yù)測腦出血預(yù)后的重要指標(biāo)。現(xiàn)有研究顯示,血清8-OHDG水平與缺血性腦卒中的預(yù)后具有密切關(guān)系[17],而在出血性腦卒中的研究仍較少。本研究顯示,血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG聯(lián)合檢測在預(yù)測腦出血患者預(yù)后不良中具有更高的效能,明顯優(yōu)于單個指標(biāo)Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG,說明3項指標(biāo)之間可能存在某種互補(bǔ)性,其相互作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述,Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG參與了高血壓腦出血的發(fā)生、發(fā)展過程,其水平升高與預(yù)后不良有關(guān),聯(lián)合檢測有助于提高高血壓腦出血預(yù)后不良的預(yù)測效能。