多次微波消融對原發性肝癌患者術后肝功能的影響

張天瀾，路 營，雷 進，董 政，千年松

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部肝病科，北京 100039；3 貴州醫科大學臨床醫學院，貴州貴陽 550004；4 解放軍總醫院第八醫學中心呼吸與危重癥醫學部胸部腫瘤科，北京 100091

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其患病率居惡性腫瘤第4 位，致死率居第2 位[1]。肝切除術雖然是肝癌治療的主要手段，但由于對肝功能、病灶分布限制較為嚴格，部分術后復發的患者無法進行肝切除[1-4]。經皮微波消融(microwave ablation，MWA)創傷相對較小，并發癥發生率低，可作為復發性肝癌的治療手段。但在之前的研究中，原發性肝癌多次消融與術后肝功能關系的研究尚缺乏，反復消融是否會增加并發癥的風險，目前研究結果不一[4-6]。本研究擬回顧性分析解放軍總醫院第五醫學中心收治的MWA 治療原發性肝癌患者消融術后肝功能和并發癥情況，為臨床診治提供依據。

資料與方法

1 資料 選取2016年6月-2021年7月因原發性肝癌在解放軍總醫院第五醫學中心行經皮微波消融患者的臨床資料。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)穿刺活檢病理確診或2 種以上動態增強影像學提示肝癌典型特征并結合血清腫瘤標志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)診斷原發性肝癌[1]；(3)接受原發性肝癌經皮微波消融治療；(4)肝功能Child-Pugh A～B 級。排除標準：(1)肝繼發惡性腫瘤；(2)經皮微波消融治療1 個月內有外傷史或其他大手術史；(3)同時患有難以糾正的凝血功能障礙及心、腦、腎等其他重要臟器功能障礙等；(4)所需臨床資料內容缺失。本研究通過解放軍總醫院倫理審查委員會審查，并豁免知情同意(KY-2023-1-1-1)。

2 經皮微波消融治療方法 微波消融采用KY-2000 型智能微波治療儀(南京康友)，工作頻率2 450 MHz，最大功率100 W。天線為直徑1.9 mm(15 G)，長20 cm 的水冷式微波天線。超聲引導采用日立Ascendus 圖騰彩色多普勒超聲診斷儀。局麻后在超聲引導下經皮插入微波天線。直徑<1.7 cm的腫瘤，使用單個天線；≥1.7 cm 的腫瘤使用多個天線[5]。確認位置正確后應用全身麻醉。消融過程中設置輸出功率為50 W。當強回聲區域完全覆蓋整個目標病灶，并擴展至病灶外緣5～10 mm 時治療停止。微波消融腫瘤后，天線逐漸縮回，繼續微波發射，直到天線拉到皮膚入口部位正下方，以防止腫瘤種植和潛在出血。

3 分組及分析指標 根據原發性肝癌患者行MWA 總次數分為單次消融組及多次消融組，多次消融的患者選取各項肝功能指標變化最大的1 次進行分析。比較兩組消融前3 d 內及消融后24 h、消融后5～7 d 的凝血酶原活動度(prothrombin activity，PA)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)。比較兩組術后并發癥。采用白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)分級評價肝功能，計算方法：線性預測值=(log10TBIL ×0.66)+(ALB ×-0.085)，TBIL 單位為μmol/L，ALB單位為g/L。截斷值：≤-2.60 為ALBI 1 級，＞-2.60 且≤-1.39 為ALBI 2 級，＞-1.39 為ALBI 3 級[7]。微波消融術后患者肝功能由ALBI 1 級升至2 級或由2 級升至3 級視為肝功能不全[8]。

4 統計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的連續變量以±s表示，應用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較。不符合正態分布的連續變量以Md(IQR)表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。名義變量及有序變量以例數(百分比)表示，分別應用χ2檢驗(Fisher’s 確切概率檢驗)和Kruskal-WallisH檢驗比較組間差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床資料比較 本研究納入223 例原發性肝癌行經皮微波消融治療患者，年齡35～82(58.99±9.17)歲，其中男性183 例，女性40 例。他們分別進行了1～4 次消融治療，單次消融組142 例，多次消融組81 例。兩組的性別、年齡、體力活動狀態 (performance status，PS)、腫瘤最大直徑、病灶數量、中國肝癌分期方案 (China liver cancer staging，CNLC)、Child-Pugh 分級及ALBI分級分布差異無統計學意義 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組原發性肝細胞癌患者基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of HCC patients between the two groups

2 兩組術前與術后肝功能指標的比較 分別比較單次與多次消融組在消融前、消融后24 h、消融后5～7 d 肝功能指標。結果顯示，兩組AST在消融前差異無統計學意義(P=0.369)，消融后24 h 多次消融組顯著低于單次消融組(247 U/Lvs287 U/L，P=0.037)，消融后5～7 d 兩組差異無統計學意義(P=0.128)。兩組間術前、術后24 h、術后5～7 d 的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 指標差異無統計學意義(P>0.05)。消融術后24 h，多次消融組ALB 及兩組ChE 均較術前輕微下降，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組其余各肝功能指標組內比較，術后24 h 及術后5～7 d 均較術前略差(P<0.01)。單次與多次消融組術后24 h ALBI 分級惡化即肝功能不全的比例相似(20.6%vs29.6%，P=0.127)，術后5～7 d 兩組差異亦無統計學意義(29.8%vs25.9%，P=0.539)。見表2。

表2 微波消融前后兩組肝功能指標對比Tab.2 Comparison of liver function indices between the two groups before and after MWA

3 兩組術后并發癥發生率比較 MWA 術后最常見的并發癥是發熱，單次消融組和多次消融組術后發熱的發生率分別為61.3%、49.4%，差異無統計學意義(P=0.085)。兩組消融后發生肝區疼痛的患者比例相似，分別為41.5%、33.3%，差異無統計學意義(P=0.225)。術后嚴重并發癥包括嚴重感染(肝膿腫、胸腹腔、膽道感染及繼發血流感染)、需引流的胸腔積液和腹水、術后出血、肝衰竭，經積極對癥治療，術后1 個月內均好轉，未發生微波消融相關死亡。單次消融組和多次消融組術后嚴重并發癥發生率分別為10.6%、7.4%，差異無統計學意義(P=0.438)。見表3。

表3 兩組患者并發癥發生率的比較(例，%)Tab.3 Comparison of complications between the two groups (n,%)

討 論

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因[3]。目前根治性的治療方法主要包括肝移植術、肝切除術及經皮熱消融(射頻消融、微波消融等)。通常認為肝移植術可以獲得最佳的無復發生存期，但受到捐贈器官稀缺和手術死亡率較高的限制[9-11]。肝切除術由于對病灶分布、肝功能和患者體力狀態的限制較為嚴格，僅15%～30%的患者有手術機會[1-4]。經皮熱消融作為一種微創治療手段，近年來廣泛應用于早期肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治療。相較于肝切除術，其侵襲性小，不良反應較少，且能獲得與肝切除術相近的總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease free survival，DFS)[12-14]。

研究顯示，對于符合米蘭標準，單次治療為熱消融的HCC 患者，術后局部復發率為2.4%～36%，5年累計肝內復發率為70%～80%[15-16]。目前指南中缺乏對消融后復發的肝癌治療的指導，但有研究報道肝切除術和重復消融是治療這類患者的有效手段[17]。Wang 等[15]一項回顧性研究評估了126例單次消融后肝內復發的HCC 患者行肝切除術和再次消融的療效和安全性，在傾向性評分匹配后，發現雖然肝切除術可獲得比再次消融更好的DFS(P=0.004)，但兩種方法的OS 無統計學差異(P=0.550)，且肝切除組Clavien-Dindo 2 級需要輸血的并發癥發生率顯著高于再次消融組(14.4%vs2.04%，P=0.022)[18]。Xia 等[19]的一項隨機對照試驗比較了再次肝切除與再次射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療早期復發HCC 的長期生存結果和安全性，發現雖然再次RFA 更容易更早再次復發(P=0.04)，但兩組5年OS 無統計學差異(43.6%vs38.5%，P=0.291)，且再次肝切除術總體并發癥發生率高于再次RFA(22.4%vs7.3%，P=0.001)。解放軍總醫院第五醫學中心選取以MWA 作為復發性肝癌治療手段的患者，研究多次MWA 對術后肝功能及并發癥的影響。

微波消融利用針狀電極釋放的微波磁場，使病灶組織發生振動而產生高溫，從而使腫瘤細胞發生蛋白質凝固、變性及壞死，達到治療目的[20-23]。但消融過程中可能會對鄰近肝細胞、肝內血管、膽管造成直接破壞，同時可伴隨熱損傷，因此術后會造成一定程度肝功能損傷[20-21,24]。

本研究選擇PA、ALB、TBIL、AST、ALT、ChE 來評估肝功能。ALT 和AST 是急性肝細胞損傷的主要標志物，大量存在于肝細胞中，在肝細胞壞死時大量釋放入血，活性顯著升高[25]。PA、ALB、ChE 反映肝的合成功能，當肝細胞損傷時，凝血因子、凝血酶原、ALB 和ChE 合成減少，故檢測PA、ALB、ChE 水平降低[26-27]。TBIL 反映肝清除血清膽紅素的能力，在肝細胞受損時，TBIL 升高。我們的研究發現，無論是單次消融還是多次消融，患者在微波消融術后24 h 及5～7 d，PA、ALB、ChE 均較術前下降，TBIL、AST、ALT 較術前升高。且術后5～7 d 反映肝細胞損傷的TBIL、ALT、AST 均較術后24 h 好轉，而反映肝合成功能的ALB、ChE 較術后24 h 進一步下降。我們的研究證實了微波消融會造成一過性肝功能不全，這與先前的研究結論基本一致。任守雷等[28]的研究回顧性分析了40 例接受微波消融治療的肝癌患者，觀察術后肝功能變化情況，發現消融后1 周AST、ALT、ALB、ChE 水平較術前變化顯著，消融后2 周超過80%的患者肝功能好轉，消融后1～2 個月后各項指標與術前基本相近。金一幫等[20]回顧分析了146 例原發性肝癌行腹腔鏡下微波消融的患者，發現微波消融對肝功能的直接影響相對有限，術后肝功能不全主要與存在危險位置的腫瘤相關。

我們比較了原發性肝癌患者單次消融與多次消融術前術后肝功能指標的分布。兩組AST 在術前分布相似，術后24 h 多次消融組顯著低于單次消融組，表明多次消融組AST 惡化程度較單次消融組輕。兩組患者術前、術后24 h 及術后5～7 d的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 分布無統計學差異。我們認為多次消融不會導致術后肝功能指標惡化更嚴重。

除了評估常規肝功能指標，我們還引入了ALBI 分級評估術后肝功能不全。ALBI 分級是由Johnson 等[7]提出的一種簡單、客觀的評估原發性肝癌患者肝功能的方法。相較于傳統的Child-Pugh 分級，ALBI 分級省去了對腹水、肝性腦病程度的主觀判斷，只應用TBIL 和ALB 兩個指標計算。同時，其區分肝功能的準確性不劣于Child-Pugh 分級，對于接受射頻消融的原發性肝癌患者，ALBI 評分可將Child-Pugh A 級患者分為兩個不同的預后組，彌補了傳統肝功能分級的區分度不足[29-30]。我們的研究結果顯示，單次消融組與多次消融組基線ALBI 分級的分布相似，在術后兩個時間點的評估中也沒有發現ALBI 分級惡化的差異，表明多次消融對患者正常肝細胞的損傷較輕，不會增加術后肝功能不全的發生率[31]。

我們的研究中，原發性肝癌患者多次消融組與單次消融組的發熱、肝區疼痛和嚴重并發癥(嚴重感染、需引流的胸腔積液和腹水、出血、肝衰竭)發生率無統計學差異。此前的研究中，關于原發性肝癌多次消融是否會增加術后并發癥的風險，結論不盡相同。Serbanescu-Kele Apor de Zalán等[11]的一項研究分析了176 例初始治療為熱消融的HCC 患者，比較他們復發后重復熱消融治療與初次消融后的并發癥發生情況，發現初次消融后無并發癥、1～2 級并發癥、3 級及以上并發癥的發生率分別為75.0%、18.8%、6.3%，重復消融后分別為83.6%、14.9%、1.5%，兩組并發癥的發生率和嚴重程度相似(P=0.840)。張浩等[4]的一項回顧性研究分析了128 例復發性HCC 患者行微波消融治療的術后并發癥，發現術后嚴重并發癥與反復消融次數無關(P=0.825)。這兩項研究的結果與我們的研究相近。但Liang 等[5]的一項回顧性研究分析了1136 例肝癌患者經皮微波消融術后的并發癥，發現術后發生并發癥的患者平均消融次數顯著高于未發生并發癥患者[(2.4±0.9)次vs(1.8±1.1)次，P<0.05]，認為MWA 次數的增加與較高的并發癥發生率相關。這與我們的結論不盡相同，可能的原因：Liang 等的研究納入了原發性肝癌及肝轉移癌患者，且包括部分Child 評分C 級的患者，而我們的研究僅包含原發性肝癌患者，且肝功能Child-Pugh A～B 級。作為一種微創治療方式，MWA 盡可能地保留正常肝結構，減少對肝功能的影響，為術后復發患者提供了一種安全有效的治療手段[20]；只要嚴格控制適應證，不會增加術后并發癥的風險，是原發性肝癌術后復發患者治療的首選方式[4]。

本研究存在一些不足之處：(1)單中心回顧性研究，術后隨訪的檢驗結果存在缺失，且無法實時記錄患者消融后的癥狀和體征，證據級別不高且可能存在偏倚，需要進一步通過多中心前瞻性隨機對照試驗對原發性肝癌患者多次消融的安全性進行驗證；(2)僅觀察了原發性肝癌患者消融術后1 周的肝功能情況，缺乏更長期的跟蹤隨訪，沒有報告術后肝功能變化的完整趨勢；(3)微波消融術后并發癥發生率總體較低，需要招募更大的患者隊列以提高統計效力。

綜上，微波消融是治療原發性肝癌的一種較為安全的方式，多次消融不會影響患者術后的肝功能，也不會引起更多的并發癥，可重復性強，適合肝癌術后復發患者應用。

作者貢獻千年松：總體構思，審讀和修訂，資金獲取；張天瀾：研究設計，數據采集與整理，文章撰寫；路瑩、董政：項目管理，資源提供；雷進：數據整理，規范分析。

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