產前診斷胎兒顱縫早閉1 例

付曉琳，蔣曉瑩，謝瀟瀟，胡凌云，趙青冬，汪龍霞，盧彥平

1 解放軍醫學院，北京 100010；2 解放軍總醫院第七醫學中心婦產醫學部，北京 100039；3 解放軍總醫院第一醫學中心超聲診斷科，北京 100010

Pfeiffer 綜合征(Pfeiffer syndrome，PS)的產前診斷十分困難，通過超聲影像結合基因分析可協助診斷，FGFR2 基因c.870G>C(p.W290C)突變是本病例的致病原因，產前診斷發現上述位點突變導致PS 在我國尚屬首次，現報告如下。

1 病例資料 孕婦31 歲，孕5 產1，丈夫32歲，2012年剖宮產娩一女，現體健，2013年、2015年各行人工流產1 次，2017年胚胎停育1 次。孕婦平素月經規律，末次月經2020年12月20日。夫妻雙方均無先天性疾病史及家族遺傳病史，無煙酒等不良嗜好。孕前及孕期無病毒感染，無毒物、放射線接觸史。本次妊娠外院建檔，規律產檢，孕9 周陰道少量出血2 d，予口服黃體酮1 周后好轉。孕13+周建檔醫院行超聲檢查：胎兒頸項透明層厚度為0.19 cm。孕16+周建檔醫院行無創產前檢測：均為低風險。孕24+周建檔醫院行胎兒系統超聲提示：胎兒眼距略寬，雙眼略突。孕25+周轉診解放軍總醫院第一醫學中心超聲診斷科完善胎兒超聲：顱骨環形態失常，雙側顱縫處顱骨略向內凹陷，前額扁平，雙眼略向前突(圖1)。提示胎兒雙側顱縫早閉？建議羊水穿刺行基因檢測，孕婦及家屬要求復查后再定。孕27 周于解放軍總醫院第一醫學中心超聲診斷科復查超聲：顱骨形態失常，雙側顳部處顱骨略向內凹陷，呈“三葉草”樣改變；前額扁平，雙眼略向前突。與孕婦及家屬充分交代胎兒情況后，孕婦及家屬要求引產，經討論后同意終止妊娠。孕27+周引產，死胎性別為男性，可見胎兒高顱頂，雙眼突出。舌外突，右側肘關節、雙側膝關節攣縮狀(圖2)。在征取孕婦及家屬知情同意后留取引產胎兒肌肉組織及夫妻雙方靜脈血進行家系全外檢測(trio-WES)并驗證。檢測結果顯示胎兒FGFR2 基因第7 外顯子c.870G>C 雜合突變(圖3)，導致其蛋白質翻譯在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，其父母均未攜帶突變。根據美國醫學遺傳學和基因組學學會(ACMG)指南，既往病例報道中有上述相同的氨基酸改變(PS1)，胎兒基因突變為新發變異(PS2)，該錯義突變位于致病熱點區或位于CCR 區域(PM1)，在所有正常人群數據庫中的頻率<0.0005(PM2)，預測該變異可影響基因產物(PP3)，判定為致病(PS1+PS2+PM1+PM2 +PPS)。根據臨床表現和遺傳學檢測初步診斷為Pfeiffer 綜合征。

圖1 孕27 周胎兒顱骨超聲圖像

圖2 引產胎兒外觀

圖3 胎兒羊水及胎兒父母FGFR2 基因外顯子7 局部測序圖，箭頭處為c.870

2 討論 顱縫早閉是一種先天性骨骼疾病，1830年首次被Otto 描述。因單條或多條顱縫的提前閉合，造成顱腔空間受限，體積逐漸增大的腦組織受壓進而引起顱內壓升高、腦功能障礙、智力發育受限，同時未閉合的顱縫代償性增寬使頭顱出現畸形，其發病率為1/2500～1/2 000[1]。遺傳學因素和環境因素都會影響顱縫早閉的發生，一項基于人群的研究表明產婦年齡≥35 歲、多胎、男性和新生兒出生體質量>4000 g 是顱縫早閉的危險因素[2]。有研究表明在顱縫早閉患者中85%有單基因突變，15%有染色體異常[1]。

Pfeiffer 綜合征亦稱V 型肢端并指畸形和顱面-骨骼-皮膚發育不良，為常染色體顯性遺傳罕見病。原發性顱縫早閉、面中部發育不全、拇指和大腳趾寬且偏斜以及手腳部分并指是主要表現[3]。根據表型不同分為三型：1 型最輕，其特征是輕度中面部發育不全和顱骨畸形，很少或沒有眼球突出，拇指和大腳趾略微變寬，神經和智力發育受損較輕；2 型最嚴重，具有三葉草狀顱骨(或苜蓿葉狀顱骨)、嚴重的面中部發育不全、眼球突出、大拇指和大腳趾以及四肢骨骼畸形，發育遲緩，神經系統發育受限明顯，預后不良；3 型是中間型，受影響的個體具有與2 型相似的面部和骨骼畸形，但沒有苜蓿葉狀顱骨[4]。Pfeiffer 綜合征是FGFR 基因發生突變引起的，約5%患者可檢測到FGFR1 突變，通常臨床表型較輕的Pfeiffer 綜合征1 型患者中常有FGFR1 突變。大多數Pfeiffer 患者可查到FGFR2 突變[5]。至今已經發現30 余種FGFR2 基因的突變位點，且有文獻報道W290C、Y340C、C342R 和 S351C 可導致嚴重的PS[6-7]。在膜內成骨和顱縫融合過程中，FGFR1 調控成骨細胞的分化，FGFR2 基因突變則可過度的引導成骨細胞的轉化，出現顱縫早閉等表型[8]。

本病例首先經排畸超聲提示胎兒顱骨形態失常，考慮雙側顱縫早閉可能，后多次復查超聲均提示雙側顱縫早閉。根據引產兒外觀表現及家系全外檢測結果診斷為Pfeiffer 綜合征。Nazzaro 等[9]報道的1 例孕20 周產前診斷PS 和Wenger 等[10]報道的5 例PS 患者均為FGFR2 基因c.870G>C 突變。上述突變導致其蛋白質翻譯在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，之前已在其他PS 病例中報道過[7,11-13]。在我國，陳誠等[14]報道了1 例PS 綜合征患兒，該患兒攜帶上述突變。本例孕期產前診斷發現FGFR2 基因c.870G>C 突變導致的PS 在我國尚為首次。

PS 的產前診斷十分困難，胎兒手指、腳趾小，且活動少，故產前診斷超聲診斷輕微的并指(趾)畸形存在一定困難。多通過孕期超聲提示胎兒顱骨異常或面部畸形，三維超聲及影像學檢查有助于對顱縫早閉胎兒的診斷。當發現存在胎兒顱骨形態異常特別是三葉草狀顱骨(或苜蓿葉狀顱骨)同時合并并指(趾)或突眼等面中部異常時需考慮完善胎兒基因檢測以明確診斷。遺傳學的檢測可以提高對顱縫早閉的病因學認識。

作者貢獻付曉琳：數據管理，方法設計，規范分析，撰寫初稿，審讀和修訂；謝瀟瀟：方法設計，規范分析；胡凌云：項目管理；趙青冬、蔣曉瑩：調查研究，資源提供 ；汪龍霞：資源提供；盧彥平：總體構思，資源獲取，監督指導。