基于美國FDA不良事件報告系統的阿昔替尼不良事件信號挖掘與分析〔1〕

林 靜,楊文寶,呂靈通

(濟南市市中區人民醫院,山東 濟南 250002)

腎細胞癌是最常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤,病死率為30%～40%,男性比女性更常見[1]。直到腎癌晚期仍然沒有癥狀,因此很多患者無法進行手術治療,即使進行了手術治療仍有40%患者術后復發[1],如何改善腎細胞癌預后是目前泌尿系統惡性腫瘤研究的熱點問題之一。靶向藥物對腎細胞癌預后有一定的改善,研究表明[2],阿昔替尼能夠提升晚期腎細胞癌的抗腫瘤效果,延長生存時間、改善生活質量。已有多項臨床研究證實將阿昔替尼與程序性死亡受體1(PD-1)或程序性死亡配體1(PD-L1)單抗聯合用于透明細胞腎細胞癌高危晚期患者,可獲得較長的無進展生存期[3]。隨著阿昔替尼與免疫治療聯合應用的推廣,阿昔替尼的使用逐漸增加,其不良反應的案例報道也逐漸增多[4],因此其安全性還需進一步評估,為臨床安全用藥提供參考。美國FDA不良事件報告系統(FAERS)收集發生在美國境內外的不良事件(AE)信息和用藥錯誤信息,可在一定程度上反映藥物AE的發生情況[5]。基于此,本研究通過挖掘美國FAERS數據庫中阿昔替尼相關的AE信號,為該藥的臨床安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與篩選

基于美國FDA公共數據開放項目(openFDA)平臺(https://open.fda.gov/apis/drug/event/)提取2012年1月1日—2022年6月30日上報的以“Axitinibl”為主要懷疑對象的AE報告,分別從報告年度、性別、年齡段、報告國家等角度進行分析。使用第三方分析平臺OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net)對數據進行提取、清洗和標準化,獲得以阿昔替尼為懷疑藥物的AE報告。

1.2 方法

本研究采用比例報告比(PRR)法挖掘阿昔替尼的AE信號[6]。PRR和χ2的計算基于比值失衡測量法四格表,PRR=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)],χ2=Σ[(O-E)2/E],其中O=a,E=(a+b)(a+c)/(a+b+c+d)](見表1)。參考既往研究[6],本研究將AE報告數a≥3,PRR≥2且χ2≥4作為陽性信號生成條件,滿足上述條件則提示藥物與目標AE具有統計學關聯。PRR值越大,不良反應信號越強,說明目標藥物與目標AE之間的統計學關系越強[7]。AE信號參照國際醫學用語詞典(MedDRA)(第25.0版)的系統器官分類(SOC)和首選術語(PT)進行分類和表達。為了得到阿昔替尼全面的PT信號,分別將PT信號按照報告數和信號強度排名,取前50位,去除重復項后將得到的PT信號納入分析,并對照藥品說明書篩選出新的AE信號。

表1 比值失衡測量法四格表

2 結 果

2.1 AE報告基本情況

美國FAERS數據庫2012年1月1日—2022年6月30日共接收了12 614 592 例AE報告,其中以阿昔替尼為主要懷疑藥物的報告數為24 505 例(占0.19%)。24 505 例AE報告來自62 個國家,其中上報數量前5位的國家為美國11 005 例、日本863 例、加拿大531 例、法國393 例、阿根廷184 例,中國上報19 例。近5年上報例數分別為2018年1 095 例、2019年1 569 例、2020年2 603 例、2021年4 664 例、2022年5 667 例。24 505 例AE報告中患者性別缺失者報告數為11 416 例,男性報告數為9 098 例,女性報告數為3 991 例,男性∶女性為2.28∶1;年齡缺失者報告數為12 791 例,<18 歲、18～64 歲和≥65 歲報告數分別為8 例、5 145 例、6 561 例。

2.2 PT信號分析結果

以阿昔替尼為主要懷疑藥物的24 505 例AE報告中,共涉及PT信號1 879 個。用PRR法進行計算,共有172 個呈陽性的PT信號。報告數前50位的PT信號見表2,信號強度前50位的PT信號見表3,去除重復項后共獲得PT信號數80 個,其中上報數位居前10位的PT信號分別為腹瀉、疲乏、高血壓、發聲困難、食欲下降、血壓升高、體質量下降、虛弱、口腔炎和便秘,PRR值位居前10位的PT信號分別為體表面積減少、免疫介導的腎炎、手足口病、瘢痕疼痛、發聲困難、自發性肺氣腫、腎切除術、非感染性腦炎、甲狀腺激素增加和掌跖紅腫疼痛綜合征。

表2 FAERS數據庫中報告數居前50位的阿昔替尼AE報告的首選術語

表3 FAERS數據庫中信號強度居前50位的阿昔替尼AE報告的首選術語

2.3 SOC及新的PT信號

80 個PT信號共涉及16 個SOC,其中胃腸系統疾病的信號15 個,皮膚及皮下組織疾病和各類檢查各9 個,全身性疾病及給藥部位各種反應8 個,肝膽系統疾病6 個,呼吸系統和胸及縱隔疾病、內分泌系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病各5 個,感染及侵染性疾病、各類神經系統疾病各4 個,代謝及營養類疾病、精神類疾病、免疫系統疾病、血管與淋巴類疾病各2 個,耳及迷路類疾病、各種手術及醫療操作各1 個。與阿昔替尼最新的藥品說明書對比,有35 個PT信號尚未被說明書收錄,包括體表面積減少、免疫介導的腎炎、手足口病、自發性肺氣腫、腎切除術、非感染性腦炎、失音癥、口腔疼痛、腎病綜合征、腎上腺功能減退、老年性癡呆、氣腹、非典型分枝桿菌感染、舌炎、甲狀腺炎、舌起泡、血液電解質降低、水皰、口腔黏膜起泡、感覺過敏、膽囊炎、生殖器皮疹、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、氣胸、腎功能損害、腦梗死、步態障礙、聽覺減退、口腔干燥、間質性肺病、結腸炎、肺水腫、口咽疼痛、語言障礙。

3 討 論

3.1 報告基本情況

本研究基于openFDA平臺提取2012年1月1日—2022年6月30日以阿昔替尼為主要懷疑藥物的AE報告,發現男性患者報告數為女性患者的2.28 倍,65 歲以上患者較多。本研究中男性患者報告數多于女性患者,這可能與腎細胞癌的男性患者比女性患者更常見[1]有關。研究表明[8],腎細胞癌的發病率隨著年齡的增長而增加,因此本研究提取的AE報告中65 歲以上患者病例較多。

3.2 PT信號分析

本研究共挖掘出80 個有關阿昔替尼的PT信號,上報數位居前10 位的PT信號分別為腹瀉、疲乏、高血壓、發聲困難、食欲下降、血壓升高、體質量下降、虛弱、口腔炎和便秘,PRR值位居前10位的PT信號分別為體表面積減少、免疫介導的腎炎、手足口病、瘢痕疼痛、發聲困難、自發性肺氣腫、腎切除術、非感染性腦炎、甲狀腺激素增加和掌跖紅腫疼痛綜合征。報告數前10位的PT信號均在阿昔替尼說明書中收錄,表明PRR法挖掘分析不良事件準確性與靈敏度高。雖然在使用阿昔替尼時這些PT信號比較常見,但是在臨床應用過程中也應密切關注,以便及時發現并采取相應措施,保障患者用藥安全。

3.2.1 新的PT信號分析

將本研究得到的阿昔替尼相關PT信號與該藥說明書中記載的不良反應進行對比,獲得35 個新的AE信號,其中部分PT信號與說明書中記載的不良反應有相關性,如失音癥、語言障礙可能與發聲困難相關,口腔疼痛、舌炎、舌起泡、口腔黏膜起泡、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、口腔干燥、口咽疼痛可能與口腔炎相關,免疫介導的腎炎、腎切除術、腎病綜合征、腎功能損害可能與腎癌的疾病進展有關。但是本研究也挖掘出一些說明書未提及的相關PT信號,如體表面積減少、手足口病、自發性肺氣腫、非感染性腦炎、腎上腺功能減退、老年性癡呆、氣腹、非典型分枝桿菌感染、甲狀腺炎、血液電解質降低、水皰、感覺過敏、膽囊炎、生殖器皮疹、氣胸、腦梗死、步態障礙、聽覺減退、間質性肺病、結腸炎、肺水腫。Kameda等[9]報道一名71 歲轉移性腎細胞癌男性在阿昔替尼治療期間出現腹痛,被診斷為阿昔替尼誘導的急性非結石性膽囊炎,該患者病情通過抗感染治療、腸道休息和停止阿昔替尼治療而有所改善。本研究發現26 個膽囊炎的AE報告。Socola等[10]報道了一例男性腎細胞癌肺轉移的病例,在接受阿昔替尼治療后,其中一個病變部位轉變為空洞壞死腫瘤,導致復發性氣胸。因此,在臨床應用阿昔替尼時除關注說明書記載的不良反應,還應關注氣胸、膽囊炎等,以保障患者用藥安全。

3.2.2 甲狀腺功能相關的PT信號分析

本研究涉及甲狀腺功能相關的PT信號有甲狀腺激素增加、甲狀腺激素下降、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎和甲狀腺功能異常。阿昔替尼為一種酪氨酸激酶抑制劑,Wu和Huang[11]通過分子生物學機制研究了甲狀腺功能減退與酪氨酸激酶抑制劑的臨床關系,表明甲狀腺功能減退可能是治療反應和療效的潛在生物標志物,但甲狀腺功能減退癥的發生機制尚不清楚。Takada等[12]在一項有44 例患者的回顧性研究中,68%的患者在接受阿昔替尼治療期間出現甲狀腺功能減退,表明甲狀腺功能減退可能是阿昔替尼治療轉移性腎癌治療效果的預測標志物。雖然,甲狀腺功能減退可能是阿昔替尼治療效果的潛在標志物,但從安全用藥的角度出發,臨床使用阿昔替尼時,還是應該關注甲狀腺功能減退相關不良事件,并根據患者實際情況采取相應的干預措施。

3.2.3 血壓異常相關的PT信號分析

本研究中血壓異常相關的PT信號有舒張壓升高、高血壓、血壓升高和血壓異常。有文獻[13]綜述了酪氨酸激酶抑制劑在腎細胞癌治療中引起藥物性高血壓的情況,表明與舒尼替尼相比,阿昔替尼的高血壓發病率略高,但酪氨酸激酶抑制劑誘導高血壓的機制尚不完全清楚。Kadowaki等[14]根據既往是否使用酪氨酸激酶抑制劑治療開展的一項單中心回顧性研究顯示,在研究開始時63.6%的患者有高血壓,使用阿昔替尼后有81.8%的患者發生阿昔替尼誘導的高血壓,36.4%的患者出現3級高血壓,表明無論既往是否使用酪氨酸激酶抑制劑治療,阿昔替尼均可能誘發和加重高血壓。因此,在臨床應用阿昔替尼的過程中應監測患者血壓情況,同時根據患者的病情按需給予抗高血壓藥物治療。

3.2.4 口腔炎相關的PT信號分析

本研究中口腔炎相關的PT信號有口腔炎、口腔疼痛、舌炎、舌起泡、口腔黏膜起泡、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、口腔干燥、口咽疼痛。Arena等[15]通過檢索文獻綜述了4 369 例患者使用酪氨酸激酶抑制劑后口腔炎的發病情況,441 例患者接受阿昔替尼治療后口腔炎的總發生率為20.63%(91 例),79 例(17.91%)為G1-G2級,12 例(2.72%)為G3-G4級,表明低級別口腔炎的發生率較高,而嚴重口腔炎的發病率非常低。Shin等[16]在韓國開展的多中心觀察性研究中顯示,111 例患者使用阿昔替尼后,口腔炎的發病率為17%。因此,在接受阿昔替尼治療時,應定期對患者進行口腔篩查。

3.3 研究的局限性

本研究的局限性在于:美國FAERS為被動監測系統,存在報告信息不完善、報告事件與藥品之間因果關系不確定的局限性。另外,該系統還存在重復報告、漏報等弊端,不能用于計算人群ADE的發生率[17];PRR法檢測僅能表明藥物與ADE之間的統計學關聯,不能表明存在生物學上的因果關系[18],明確的因果關聯還有待進一步評估。