頻發室性早搏1 002例證候要素及靶位的隱結構分析*

宋昕賓,何慶勇,王階,孟甜甜,于珊珊,但文超,李一翔,趙欣

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053;3.首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京 100010

室性早搏(簡稱室早)是臨床最常見的心律失常之一,其由希氏束分叉以下心室肌的異常興奮灶提前除極引起,在普通人群中的發病率為1%～4%[1-2]。發生在心臟結構正常的單形性室早一般為良性心律失常,預后良好。但頻發室早能夠引起心悸、胸悶等明顯的臨床癥狀,甚至誘發惡性心律失常如室性心動過速、室顫等,可危及生命[3-4]。近年來,隨著循證中醫藥學的發展,中醫藥治療室早的有效性、安全性得到了一定認可[5-7],但臨床在對室早的中醫證候研究方面仍處于初級階段[8],缺少大樣本的群體研究。隱結構法作為一種特殊聚類分析方法,能夠對臨床收集的癥狀信息進行多維聚類劃分而提取證候要素,為臨床辨證論治提供重要依據[9-11]。基于此,本研究通過構建1 002例頻發室早患者的隱結構模型,以探索該類人群的證候要素及靶位特征,旨在為頻發室早的臨床辨證論治提供依據。

1 一般資料

1.1 病例來源收集2016年9月至2020年9月于中國中醫科學院廣安門醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院、中國中醫科學院望京醫院3個中心確診為頻發室早的門診及住院患者,共1 002例,其中中國中醫科學院廣安門醫院625例,北京中醫醫院318例,中國中醫科學院望京醫院59例。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準,批號:2021-089-KY-01。

1.2 診斷標準西醫診斷標準參照《臨床心律失常與電生理學》[12],室早分級參照Lown分級[13]:0級:無室早;1級:偶發室早(<30次·h-1);2級:頻發室早(≥30次·h-1);3級:多形性室早;4A級:成對室早;4B級:3個或3個以上室早聯發;5級:RonT型室早。中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.3 納入標準(1)年齡18～90歲;(2)符合室早與心悸的診斷標準,24小時室性早搏≥720次;(3)Lown分級為2級～4A級;(4)自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準(1)由甲亢、電解質紊亂、貧血等病理性因素導致的頻發室早者;(2)合并病竇綜合征、二度或三度房室傳導阻滯等緩慢心律失常(<50次·min-1)的患者;(3)嚴重肝、腎功能損害者;(4)急性冠脈綜合征以及持續性心房顫動者;(5)重度心理或精神病患者或其他病因無法配合者;(6)妊娠或哺乳期婦女。

2 研究方法

2.1 數據準備及數據庫建立(1)首先查閱相關資料、經專家討論制定中醫證候調查問卷,其次對參與調查的臨床醫生進行培訓,確保癥狀或體征一致率≥0.75,完成一致性檢驗。(2)根據納入與排除標準篩選符合入選標準的患者,并收集患者一般信息及四診信息。(3)根據收集所得患者四診信息變量的“有、無”分別賦值“1、0”。(4)用Microsoft Excel 2020匯總并建立數據庫,最終確定65個癥狀、體征參與隱結構分析。

2.2 數據規范參照《中醫臨床診療術語》[14]、《中醫診斷學》[15]對所收集的癥狀術語、舌象、脈象進行規范化處理。如“呼吸不暢、氣不夠用、呼吸費力”規范為“氣短”;“面色發白”拆分為“面色白,面色蒼白”。另復合脈象、舌象對臨床辨證論治有較大意義,故予保留。

2.3 統計學方法采用Latern 5.0軟件構建隱結構模型,應用LTM-EAST算法建立頻發室早患者的隱結構模型,結合人工判讀對數據進行聚類分析,判斷證候要素及靶位。

3 結果

3.1 患者一般資料1 002例患者中男493例(49.20%),女509例(50.80%);年齡(67.00±15.14)歲;合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者344例(34.33%),合并高血壓患者380例(37.92%),合并2型糖尿病患者291例(29.04%)。

3.2 隱變量獲取經構建隱結構模型,依據數據分布特點引入了15個隱變量,分別記作Y0、Y1、Y2……Y14,共包含37個隱類,隱結構模型的BIC總分為-20 625.88分,見圖1。

圖1 1 002例頻發室性早搏患者隱結構模型

3.3 模型詮釋在上述隱結構模型中,各顯變量被分成了不同的類別,其與各隱變量之間連線的粗細反映了二者互信息的大小,代表其關聯強弱的程度。利用軟件分析能夠得出每一隱變量與關系密切癥狀之間的定性定量關系。

信息曲線圖反映了隱變量Y6與之關系密切的口苦、痰多、善驚易恐3個顯變量詮釋,紅色曲線為3個顯變量與隱變量Y6的兩兩互信息大小,由大到小、從左至右排列,其中口苦與Y6互信息最大,為0.14;藍色曲線為各顯變量與隱變量Y6的累積互信息的大小,從左到右依次遞增的排列,3個顯變量累積信息覆蓋率為96%,見圖2、表1。

表1 隱變量Y6互信息及信息覆蓋率比較

圖2 Y6隱類信息曲線圖

進一步分析隱變量Y6與各顯變量的關系及概率,給出隱類S0和S1與對應顯變量的概率分布,見表2。表2中,Y6=S0(0.89) 和 Y6=S1(0.11),表示隱變量Y6屬于隱類S0和S1的概率分別為89%和11%。若定義Y6的癥狀屬于痰熱,可見隱類S1各癥狀出現概率普遍高于隱類S0,故隱類S1為具有痰熱癥狀的人群,發生概率為11%。其余隱變量的模型詮釋參照Y6。

表2 隱變量Y6中顯變量出現的條件概率比較

3.4 綜合聚類分析方法應用在所構建的隱結構模型基礎上,結合專業知識,對能夠反映某些證候信息的顯變量進行綜合聚類及模型詮釋,得出該證候的綜合聚類模型。如Y13中脈弦滑、脈弦數可以詮釋為痰熱在脈象上的表現,Y12中舌紅、舌暗紅可以詮釋為痰熱在舌象上的表現,故對隱變量Y6、Y13、Y12進行綜合聚類分析,得出新的隱變量Z1(圖3),并對其進行詮釋。

圖3 隱變量Z1綜合聚類隱結構模型

Z1特征由5個癥狀表述,其中口苦與Z1的互信息值最大,為0.07;其次痰多,為0.06,依次遞減至舌紅,累計信息覆蓋度已達97%,而善驚易恐、耳鳴、目眩、面色白等癥狀的累積信息覆蓋率只占3%,因此,不作為必要信息以描述Z1證候要素特征(圖4、表3)。

圖4 Z1隱類信息曲線圖

在類概率分布表(表4)中隱變量Z1把數據分為S0、S1兩個隱類,其中S0為非痰熱證候人群,S1為痰熱證候人群,各列代表癥狀出現的概率,在S1類人群中口苦、痰多、脈弦滑、脈滑數、舌紅的概率依次為0.57、0.48、0.68、0.33、0.38,其在總人群中所占的比例為12%。

表4 隱變量Z1中顯變量出現的條件概率比較

同理,對其他隱變量進行詮釋并歸納,均得出新的綜合聚類模型記為(Z2、Z3、Z4、Z5),見圖5。

圖5 綜合聚類隱結構模型Z2～Z5

各綜合聚類模型在頻發室早患者中出現的概率和其所對應累計信息覆蓋率達95%的癥狀,并結合專業知識經專家討論得出了中醫詮釋結果,見表5。各綜合聚類模型與對應癥狀之間的互信息與信息覆蓋率見表6。

表5 1 002例頻發室性早搏隱結構綜合聚類分析

表6 綜合聚類后各證候與癥狀之間的概率及互信息表

4 討論

室早可見于心臟結構正常的個體,但更常見于各種結構性心臟病如冠心病、心臟瓣膜病、心肌病患者,嚴重結構性心臟病患者的室早屬于高危室早,可導致心臟性猝死[16]。本研究借助隱結構模型分析得出1 002例頻發室早患者的常見證候要素為氣虛、陰虛、陽虛、痰濁、內熱、氣滯、血瘀,可見頻發室早病性有虛實之分,虛者多為臟腑氣血陰陽虧虛,實則多因痰濁、內熱、氣滯、血瘀。本課題組前期運用因子分析對收集的517例室早患者的證候要素進行了分析,提取到痰濁、血瘀、內熱、氣滯6個實性證候要素以及氣虛、陽虛、陰虛、血虛4個虛性證候要素[17],結果與本研究具有一致性。通過對本研究所提取的證候要素靶位進行排序,依次為心、脾、腎、肝,提示頻發室早發病與心最為相關,涉及脾、腎、肝。楊令[18]運用頻數分析研究了792例室性早搏患者的病位要素主要與心、腎、肝、脾密切相關,其中心居首位。段錦龍等[19]基于文獻分析了室早用藥規律,發現所用中藥藥性歸經排在首位的是心經,其次為脾經,佐證了本研究證候要素靶位分析。

對相關隱變量進行綜合聚類后得出心脾兩虛證、心陰虧虛證、陰陽兩虛證3種頻發室早常見證型,與本課題組前期研究[17]運用聚類分析法將室早的證候分為心脾兩虛證、氣陰兩虛證、陰虛火旺證、陰陽兩虛證等結論相符。本研究得出心脾兩虛證在頻發室早患者中出現概率為40%,居于首位,以頭暈、納呆、少寐、氣短等為主要癥狀,證候分析為脾氣虧虛,氣血生化不足,心失所養,鼓動無力,故而心悸;脾氣虧虛則水谷不化,可見納呆;氣血虧虛,頭面失養而見頭暈;心氣不足,宗氣衰少則氣短;心神失養故而少寐。因此,臨床辨治可以健脾養心法,方用歸脾湯隨癥加減,該方以黃芪、人參、白術、甘草健脾益氣以生血,當歸、龍眼肉補血養心,茯神、遠志、酸棗仁寧心安神,生姜、大棗調和脾胃,木香理氣醒脾,全方共奏健脾養心之功。相關研究表明,該方可調節心臟自主神經功能,改善心脾兩虛型頻發室早患者臨床癥狀,有效降低室性早搏發生次數[20-22]。心陰虧虛證在頻發室早患者中出現的概率為36%,以盜汗、少苔、手足心熱、心煩為主要癥狀,證候分析為陰液虧損,心失濡養,心動失常故見心悸;陰不制陽,虛熱內生故盜汗、少苔、手足心熱;虛熱擾心,神不守舍而見心煩,故臨床可治以滋陰養心法,方用天王補心丹隨癥加減,該方以生地滋陰、清虛熱,人參、茯苓養心氣,當歸養心血,遠志、柏子仁養心神,天冬、麥冬益心津,五味子、酸棗仁收心液,玄參、丹參解心熱,朱砂鎮心安神,桔梗載諸藥歸于心,所以諸藥共達滋陰養心之功。臨床研究表明,天王補心丹對心陰虧虛型頻發室早患者的室早發作頻次、中醫癥狀積分均有明顯改善[23-24]。筆者前期結合臨床經驗提出陰陽兩虛是心悸的核心病機之一,提倡以“滋陰通陽復脈法”治療[25]。本研究得出陰陽兩虛證在頻發室早患者中出現概率為21%,確系該病常見證候之一。該證以畏寒肢冷、夜尿頻、盜汗、腰膝酸軟為主要癥狀,證候分析為心陰虧虛不能濡養心脈,陽氣衰微無力推動血行而心悸,心腎水火既濟,故心陰陽虧虛無力下溫腎陽、滋養腎陰可見畏寒肢冷、夜尿頻、盜汗等癥,臨床可治療以滋陰通陽復脈法,方用炙甘草湯隨癥加減。該方以生地黃、阿膠、麥冬、麻仁滋陰,用桂枝、生姜、清酒以通陽,人參、大棗益氣,炙甘草養心復脈,如此陰陽俱補而脈復。研究表明,炙甘草湯能有效改善陰陽兩虛型室早患者臨床癥狀,緩解心律失常[26-27],相關機制可能與其能延長心室肌細胞的動作電位時程而降低自律性、抑制折返激動有關[28]。

綜上,本研究應用隱結構分析法探究了頻發室早的證候要素及靶位,得出心脾兩虛證、心陰虧虛證、陰陽兩虛證3個常見證型,并提出了相應治法方藥,旨在為頻發室早的臨床診治提供依據。由于隱結構模型屬于單一時點的多維聚類,尚未能體現各種證型在疾病發展過程中的動態演變。因此,對頻發室早證候進行量化分級研究并建立量化診斷標準,進一步體現證候演變的動態性,揭示其辨證的實質和規律是本課題組下一步的研究方向。此外,針對頻發室早主要證候研發用于治療的中藥新藥也是臨床未來的研究方向。