健脾益腎化濁方對輕、中度血管性癡呆患者認知功能及精神行為癥狀的影響*

魯喜悅,黎明全,李濤,王瑩,李施新,秦瓔琳,劉雪梅,謝玉晗,申偉,魏競競,覃蔚嵐,傅晨,陳寶鑫,張允嶺,金香蘭

1.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029; 2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,吉林 長春 130021; 3.山西省中醫(yī)院,山西 太原 030012;4.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京 100078; 5.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院,北京 100091

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是由各種腦血管病引起的,以認知功能受損為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。隨著我國人口老齡化進程的加快,65歲及以上人群VaD發(fā)病率達3.13/1 000,且每5.3年增加1倍[1-2]。VaD患者以認知功能受損為主要癥狀,患者常伴隨一系列精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD),如抑郁、焦慮、情感淡漠、幻覺、妄想、易激惹等。研究表明,59.7%的VaD患者可表現(xiàn)出一種或以上精神行為癥狀,其中抑郁、淡漠等與情緒相關(guān)的精神行為癥狀在VaD患者中更為常見[3-5]。精神行為癥狀嚴重影響VaD患者、家屬的生活質(zhì)量,增加醫(yī)療費用和護理負擔,其治療也越來越受到重視。

目前西醫(yī)治療VaD以對癥治療為主,針對VaD患者的精神行為癥狀,在改善認知功能同時選用抗精神病、抗抑郁藥物等進行治療。臨床中,使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物治療VaD患者的精神行為癥狀往往產(chǎn)生藥物不良反應,甚至增加認知功能下降、中風和死亡等嚴重不良事件的風險。因此,尋找有效治療VaD患者精神行為癥狀并降低藥物不良反應的替代療法成為臨床亟待解決的問題。

近年來,中醫(yī)藥以其獨特的優(yōu)勢在改善VaD患者認知功能方面逐漸發(fā)揮著重要作用,中藥治療VaD患者的精神行為癥狀也取得了明顯進展。本團隊長期對VaD患者進行臨床、基礎研究,總結(jié)出脾腎虧虛、痰瘀互阻是VaD常見證候,提出VaD治療應從腎脾兩臟出發(fā)[6-7],以健脾益腎、活血化濁為法創(chuàng)制了健脾益腎化濁方。本研究觀察健脾益腎化濁方對輕、中度VaD患者的認知功能及精神行為癥狀的臨床療效,為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象均來自2017年12月至2021年2月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、山西省中醫(yī)院及長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院3家醫(yī)療單位的90例輕、中度VaD脾腎虧虛、痰瘀互阻證患者。由SAS統(tǒng)計軟件包生成隨機數(shù)字表,按照1：1隨機化入組,分為干預組和對照組,每組45例。兩組患者性別、年齡、文化程度、既往史、煙酒史及簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、神經(jīng)精神量表(neuropsychiatric inventory,NPI)、漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)、Hachinski缺血量表(hachinski ischemic scale,HIS)評分等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

盲法方面,隨機分配以不透明信封隱藏,當合格受試者同意參與試驗并簽署知情同意書時,研究者按照入組先后順序開啟信封,按照信封內(nèi)的分組方案對受試者進行干預,并對統(tǒng)計分析人員設盲。本研究通過北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院倫理委員會批準,批號:JDF-IRB-2016033902。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照2017年VICCC《血管損傷認知障礙分類共識》中VaD診斷標準[8]制定。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中癡呆病診斷標準,辨證屬脾腎虧虛、痰瘀互阻證。

1.3 病例納入標準(1)符合血管性癡呆診斷標準;(2)符合脾腎虧虛、痰瘀互阻證中醫(yī)證候診斷標準;(3)年齡50～80歲;(4)性別不限;(5)符合臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)輕度和中度標準(CDR=1分為輕度,CDR=2分為中度);(6)HIS評分>4分;(7)19分(文盲組為17分)≤MMSE評分≤26分(文盲組24分);(8)意識清楚,有足夠的視、聽覺分辨力,能夠接受神經(jīng)心理學測試;(9)受試者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準(1)患有阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)或其他類型的認知障礙者;(2)患有可影響認知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者,如帕金森病、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、腦炎等;(3)有嚴重視聽功能障礙、失用、失語及有明顯神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀與體征,不能配合檢查者;(4)病情溝通困難者,精神疾病患者;(5)患有抑郁癥者,HAMD評分≥17分;(6)6個月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者;(7)患有其他可引起認知損害的疾病,如甲狀腺功能異常、嚴重貧血、梅毒、艾滋病等;(8)患有嚴重肝、腎或心功能衰竭等或其他嚴重原發(fā)性疾病者;(9)重度癡呆患者;(10)對本研究方案使用的中藥成分過敏者。

1.5 病例脫落標準(1)依從性差的受試者;(2)發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的受試者;(3)自行退出的受試者;(4)未按研究方案規(guī)定用藥的受試者。

1.6 治療方法對照組為空白對照,合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥等慢性疾病者,予服用降血壓藥、降血糖藥、他汀類、抗血小板聚集等基礎疾病藥物。干預組在對照組的基礎上給予健脾益腎化濁方(肉蓯蓉30 g,益智仁12 g,紅景天10 g,遠志10 g,黃連6 g)。每日1劑,每日2次(早、晚各1次)。健脾益腎化濁方顆粒劑生產(chǎn)廠家:北京康仁堂藥業(yè)有限公司。兩組患者連續(xù)治療180 d,在研究期間均不使用其他具有益智作用的中藥(包括中藥材、中藥飲片、湯劑、中成藥)及具有改善認知障礙作用的西藥,如銀杏葉制劑、鈣離子拮抗劑(尼莫地平等)、膽堿酯酶抑制劑、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腦代謝賦活劑等;均不進行血管干預措施,如血管手術(shù)等。

1.7 觀察指標

1.7.1 認知功能評價采用MMSE評價健脾益腎化濁方對VaD患者認知功能的影響。MMSE包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間等7個方面。總分0～30分,分值越低,患者認知障礙越明顯。

1.7.2 精神行為癥狀評價采用NPI評價健脾益腎化濁方對VaD患者精神行為癥狀的療效。NPI評價癡呆患者常見的12項精神行為癥狀,每項癥狀的頻度(0～4分)與嚴重程度(0～3分)乘積為本項癥狀的得分(0～12分),12項癥狀的得分之和為NPI總分(0～144分),分值越高,患者精神行為癥狀越嚴重。

1.7.3 安全性評價觀察治療前后兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標,并記錄不良反應。

2 結(jié)果

本次研究共有9例受試者脫落,最終干預組41例、對照組40例完成本研究。其中北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院35例(干預組17例,對照組18例),山西省中醫(yī)院19例(干預組10例,對照組9例),長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院27例(干預組14例,對照組13例)。認知功能及精神行為癥狀的療效評價均在完成本研究的有效數(shù)據(jù)集(包括干預組41例,對照組40例)中進行。

2.1 兩組患者認知功能比較治療180 d后,干預組患者MMSE評分提高(P<0.01),對照組患者MMSE評分無顯著變化(P>0.05),見表2;與對照組比較,干預組患者MMSE評分差值提高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表3。

表2 兩組患者MMSE評分比較 分)

表3 兩組患者MMSE評分差值比較 分)

2.2 兩組患者精神行為癥狀比較本研究納入的90例輕、中度VaD患者中,出現(xiàn)“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”精神行為癥狀的發(fā)生率較高,其中“抑郁/心境惡劣”40例,發(fā)生率44.4%;“焦慮”24例,發(fā)生率26.7%;“情感淡漠”12例,發(fā)生率13.3%。見圖1。

圖1 90例輕、中度VaD患者精神行為癥狀分布/例

治療180 d后,干預組患者NPI評分降低(P<0.01),對照組患者NPI評分無顯著變化(P>0.05),見表4;與對照組比較,干預組患者NPI評分差值降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表5;將NPI量表12個癥狀評分差值進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn),干預組患者治療后“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”各項評分差值降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表6。

表4 兩組患者NPI總分比較 分)

表5 兩組患者NPI總分差值比較 分)

表6 兩組患者NPI各項癥狀評分差值比較 分)

3 討論

筆者通過長期臨床、基礎研究發(fā)現(xiàn),VaD發(fā)生發(fā)展與脾、腎關(guān)系密切,提出脾腎虧虛、痰瘀互阻是其主要病因病機[9-10]。精神行為癥狀是VaD患者的常見癥狀。根據(jù)不同表現(xiàn)形式,可分為陰性癥狀與陽性癥狀。本研究中,VaD患者主要表現(xiàn)為“抑郁/心境惡劣”“情感淡漠”等陰性癥狀,屬于中醫(yī)學“郁證”“癲證”等神志病范疇,與氣滯、痰濁等因素密切相關(guān)[11]。VaD患者脾腎虧虛,元陽無力蒸騰溫煦,水液運化不利,釀生痰濁。痰為陰邪,既是VaD的病理產(chǎn)物,同時又成為新的病理因素。痰濁漸盛,阻滯氣機,痰氣互結(jié),蒙蔽心竅、阻塞腦絡。心腦以竅絡相通,共主神明,與精神活動密切相關(guān)。痰迷腦絡心竅,神失所主,意識思維活動失常,出現(xiàn)精神抑郁、神情淡漠等精神癥狀[12]。正如《景岳全書·癲狂癡呆》所言:“癲病多由痰氣。凡氣有所逆,痰有所滯,皆能壅閉經(jīng)絡,格塞心竅。”

VaD患者的精神行為癥狀可發(fā)生在癡呆病程的各個時期[13],其發(fā)生率由于研究人群、研究方法及癥狀評估工具的不同有所差異。有研究表明,與其他類型癡呆比較,VaD患者抑郁和焦慮的發(fā)生率較高[13-17],與本研究VaD患者精神行為癥狀的結(jié)果是一致的。本研究中患者出現(xiàn)“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”的發(fā)生率較高。淡漠是VaD患者常見的精神行為癥狀,與認知功能關(guān)系密切。筆者既往研究發(fā)現(xiàn),淡漠會增加卒中后輕度認知障礙患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的風險[18]。

近年來,中醫(yī)藥在改善VaD患者認知功能和精神行為癥狀方面發(fā)揮著重要作用,并取得了明顯進展。有研究表明,天智顆粒治療24周后,可以明顯改善輕、中度VaD患者認知功能和精神行為癥狀[19-20];銀杏葉提取物在治療20～24周后,輕、中度VaD患者認知和精神行為癥狀明顯改善[20-22]。健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的認知功能,尤其在記憶力、語言能力方面改善明顯,且安全性較好[23]。本研究以MMSE作為認知功能評價指標,結(jié)果顯示,治療180 d后干預組患者MMSE評分提高;與對照組比較,干預組患者MMSE評分差值提高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明健脾益腎化濁方在改善輕、中度VaD患者認知功能方面確有療效。治療180 d后,干預組患者NPI評分降低;與對照組比較,干預組患者NPI評分差值及“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”等3項精神行為癥狀評分差值均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的精神行為癥狀。

綜上,健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的認知功能,對精神行為癥狀的改善亦有療效,尤其是“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”等陰性癥狀。本研究樣本量有限,干預時間雖然是 180 d,但仍偏短,納入的VaD患者屬中度癡呆者偏少。未來研究應擴大樣本量,延長干預時間,為中醫(yī)藥治療VaD提供更多臨床依據(jù)。