從循證證據看德谷胰島素利拉魯肽注射液的臨床應用

朱大龍

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇 南京 210008

胰島素是糖尿病治療的重要手段之一，但胰島素注射治療存在一些不足。胰島素分泌后通過門靜脈到達肝臟，經過首過效應，消除50%～80%，剩余胰島素進入體循環［1］。外源性胰島素首先進入體循環被外周利用，為確保肝臟有效胰島素濃度，需注射2 倍以上劑量，因此外周胰島素濃度偏高，引起高胰島素血癥［2］，導致在夜間容易發生低血糖［3］。胰島素進入體循環對脂肪分解的抑制增強，脂肪生成過多，外周葡萄糖攝取也增加，同時抑制內源性葡萄糖生成的作用減弱，導致體質量增加，還會增加心血管疾病風險［4］，其他如感染、注射部位脂肪堆積等不良反應［5-6］。

新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）已被證實具有降糖、減重、低血糖風險低、心血管獲益等優勢［7］，聯合基礎胰島素治療可有效覆蓋多重病理機制之外同時彌足胰島素注射帶來的不足，為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者保持葡萄糖穩態開辟全新治療思路［8］。

2014 年美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）指南首次提出基礎胰島素與GLP-1RA 必要時聯合治療［9］。2016 年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準基礎胰島素GLP-1RA 注射液——德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection，IDegLira）以及甘精胰島素利司那肽注射液（glargine/lixisenatide,iGlalixi）用于糖尿病治療［10］。2022 年ADA 指南明確指出［11］對于基礎胰島素和口服降糖藥物控制不佳的T2DM 患者，基礎胰島素GLP-1RA 注射液可以成為治療選擇。2020 版《中國2 型糖尿病防治指南》［12］與《2 型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2022版）》［13］首次將基礎胰島素GLP-1RA 注射液納入治療選擇。

1 IDegLira 的作用機制與藥代動力學/藥效動力學

IDegLira 包含德谷胰島素和利拉魯肽兩種主要活性成分。

1.1 IDegLira 的作用機制

IDegLira 具有獨特的雙受體作用機制，一方面能夠作用于多組織器官的胰島素受體，增加葡萄糖消耗，有效實現長效控糖；另一方面能夠作用于GLP-1RA 受體，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，同時促進上游β 細胞獲益，促進患者長期糖代謝改善的獲益。這樣的雙受體機制不但能夠從多臟器多靶點共同調節葡萄糖代謝，還能夠減少胰島素治療帶來的體質量增加、低血糖風險增加等影響。

1.2 IDegLira 的藥代動力學/藥效動力學特征

國外受試者的藥代動力學研究和藥效動力學研究表明，使用IDegLira 時，二者組分保持穩定，其藥代動力學特征與單獨注射時相當，藥效動力學特征能夠各自保持，二者均能發揮相應降糖作用（見圖1）［14］；IDegLira 的藥代動力學特征與其各個成分相似。盡管對IDegLira 暴露沒有相關的協變量影響，但利拉魯肽暴露與體質量呈負相關。對于中國人群，固定比例組合IDegLira 的藥代動力學與其單個成分相似（見圖2）［15］。

圖1 IDegLira的藥效動力學臨床試驗［14］

圖2 單劑量藥代動力學研究-1期臨床試驗［15］

2 IDegLira 用于不同T2DM 患者的療效和安全性

DUAL 研究是IDegLira 的3 期隨機對照臨床研究（randomized controlled trial，RCT），包 括全球DUAL I～Ⅸ共9 項臨床研究以及中國人群中的2 項研究［16-30］，分別證實了既往接受口服降糖藥物（oral anti-diabetic drug,OAD）、GLP-1RA 和基礎胰島素治療的T2DM 人群中起始或轉換為IDegLira 治療的療效、安全性及治療的持久性（表1）。一些真實世界研究也同樣證實了在不同人群中IDegLira 的療效和安全性。

表1 IDegLira療效的主要研究結果

2.1 RCT——既往接受OAD 治療的T2DM 患者的療效和安全性

一項為期26 周［16］及延長研究［17］的數據證實了與德谷胰島素相比，IDegLira 降低HbA1c 與之相當、低血糖風險更低且具有體質量獲益，與利拉魯肽相比，IDegLira 降低糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）控制更優，胃腸道不良事件發生率低。同樣在中國人群中進行的研究［18］IDegLira 的HbA1c 的達標率為77.0%，高于德谷胰島素（46.4%）和利拉魯肽（48.3%）。

在磺脲類藥物±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM 患者中聯合IDegLira 治療可改善血糖控制治療，安全性與既往的臨床研究結果相當［19］。OAD 控制不佳的T2DM 患者接受IDegLira 治療可使89.9%患者實現HbA1c＜7%［20］。

與甘精胰島素U100 治療相比，在不包含鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑的OAD 治療血糖控制不佳的T2DM患者中，IDegLira 治療104 周需要強化治療的患者比例更少（66%vs37%），療效更持久［21］。在SGLT2抑制劑基礎上聯合IDegLira 治療HbA1c 降幅可達1.9%，FPG 降幅可達3.59 mmol/L，胰島素用量較甘精胰島素U100 更少［22］。

2.2 RCT——既往接受基礎胰島素控制不佳的T2DM的療效和安全性

基礎胰島素聯合口服降糖藥物的T2DM 患者接受IDegLira 或德谷胰島素治療后，IDegLira 組患者HbA1c 降幅高達1.9%，顯著優于德谷胰島素組（0.9%）。不同基線HbA1c 亞組中，IDegLira 治療可降低HbA1c 最高達2.5%［23］，IDegLira 組患者FPG降幅高達3.5mmol/L，且體質量增加更少（-2.7kg）［24］。在中國T2DM 患者中也得到了一致的結論，與基礎胰島素±口服降糖藥物相比，IDegLira 顯著降低HbA1c 和FPG，且嚴重或確證性低血糖事件發生率顯著降低50%，同時體質量增加更少，日劑量更少［25］。甘精胰島素U100 聯合二甲雙胍治療血糖控制不佳的成年T2DM 患者中，與甘精胰島素增加劑量相比，IDegLira 組達到HbA1c＜7%的患者比例顯著更高（71.6%vs47%，P＜0.001），且達到復合治療目標（達標不伴體質量增加或不伴確證性低血糖）的患者比例也更高［26］。

2.3 RCT——既往接受GLP-1RA 控制不佳的T2DM的療效和安全性

多國（5 個國家）、多中心（81 個中心）、隨機、開放標簽、雙臂、平行、治療達標、Ⅲb 期臨床研究［27］，在GLP-1RA（最大劑量的利拉魯肽或艾塞那肽）聯合口服降糖藥物（二甲雙胍、吡格列酮、胰島素促泌劑）血糖控制不佳的T2DM 患者438 例中，按IDegLira 組和GLP-1 受體激動劑維持治療，26 周后，與GLP-1 RA 維持治療組相比，IDegLira 組HbA1c降幅更大，估計治療差異（estimated treatment differences，ETD）為-0.94%（P＜0.01），HbA1c 達標率（＜7%）更高（75%和36%，P＜0.01），包括FPG 在內的自我監測血糖（self-monitoring of blood glucose，SMBG）水平得到顯著改善。

2.4 RCT——每日多次胰島素注射治療或其他胰島素轉為IDegLira 治療

一項IDegLira 與基礎-餐時方案對比的研究［28］，甘精胰島素聯合二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者26 周治療后，IDegLira 組與BB 組的HbA1c 降幅相似（P＜0.01）；IDegLira 組平均胰島素日劑量明顯更低（40 U 和 84 U，P＜0.01）。提示IDegLira 可作為替換胰島素強化治療方案的另一種選擇。即使在胰島素每日多次注射（multiple daily injections，MDI）治療后血糖控制良好的T2DM 患者中轉為IDegLira，平均隨訪3 個月，平均HbA1c 下降了0.30%（P＜0.0001）（至6.12%），體質量減輕3.11 kg（P＜0.000 1），平均胰島素需求量降至（0.23±0.08）IU/kg。該研究提示從低劑量MDI 轉為IDegLira 是安全的，且可大大降低胰島素用量［29］。在既往接受預混胰島素每日2～3 次治療的患者中，與增加胰島素劑量相比，轉為IDegLira 可顯著改善FPG、PPG、HbA1c 和BMI。結果是通過降低每日胰島素劑量來實現的［30］。

2.5 真實世界研究中使用IDegLira 治療的療效和安全性

一項多中心（歐洲5 個國家的61 個中心）、回顧性、非干預性隊列研究，評估不同治療方案（包括OAD、GLP-1RA、胰島素+GLP-1RA、基礎胰島素及MDI 方案）轉為IDegLira 治療6 個月的療效和安全性。結果顯示，使用不同降糖方案聯合或轉為IDegLira 治療后整體HbA1c 下降0.9%，低血糖發生率減少82%，整體人群體質量平均減輕0.7 kg，MDI方案轉后體質量減輕達2.4 kg。基線時使用胰島素治療的患者，在含有胰島素治療的方案轉為IDegLira 治療6 個月后平均每日胰島素總劑量顯著下降9.2 U［31］。

2022歐洲糖尿病協會年會上公布的一項研究［32］評估在基礎-餐時方案至少治療1 年的T2DM 患者中，轉為IDegLira 治療14 周和28 周。結果顯示，主要終點HbA1c 在第14 和28 周分別降低0.8%和1.1%，體質量分別降低3.2 kg 和4.0 kg。7 點SMBG血糖和低血糖發生率均顯著降低。在真實世界中也驗證了這一結論。基礎-餐時方案組（n=58）轉為IDegLira 后血糖進一步降低（0.3%～0.5%）并顯著減輕患者體質量達6.2 kg［33］。

綜上，在真實世界中使用不同降糖方案的T2DM 患者起始或換用IDegLira 治療是一個有效且安全的治療選擇。

2.6 不同FRC 的療效和安全性

8 項研究的薈萃分析顯示，IGlarLixa 和IDegLira的HbA1c 自基線的絕對降幅分別為1.5%和1.89%，兩組間差異無統計學意義，兩組體質量自基線的變化差異無統計學意義［34］。另一項間接比較，在基礎胰島素無法控制的T2DM 患者中，與相當胰島素劑量的iGlarLixi 相比，使用 IDegLira 治療可顯著降低HbA1c 和體質量［35］。此外，與iGlarLixi 相比，IDegLira 與患者一生中的臨床獲益具有相關性，且在基礎胰島素控制不佳的T2DM 患者中更具有成本效益［36］。可見，在基礎胰島素控制不佳的T2DM 患者中使用IDegLira 是良好的選擇之一。

3 德谷胰島素利拉魯肽用于T2DM 患者的其他獲益

IDegLira 除了具有良好的血糖控制和安全性之外，還具有增加胰島素及C 肽分泌，改善胰島β 細胞功能［37］、改善血糖波動（MAGE［38］和TIR［39］），改善血脂［40］、血壓［31］、降低并發癥發生率，提高預期壽命［41］和改善生活質量［42］等獲益。此外，一天一次注射，依從性更好［43］。與基礎-餐時方案相比，IDegLira 除了可提供相當的血糖控制和簡單的治療方案之外還具有成本效益［44］，且IDegLira改善臨床結局和節省成本具有相關性［45］。

4 德谷胰島素利拉魯肽的臨床應用

基于目前的臨床證據和共識，IDegLira 的臨床應用見表2。除了上述患者之外，研究［46］表明腎功能不全患者，容易發生低血糖的患者也可考慮使用IDegLira 治療。

表2 IDegLira的臨床應用