自閉癥患者記憶損傷的研究進展

錢寧 江濱瀚

（1. 成都市武侯區望江路社區衛生服務中心，四川 成都 610044；2. 威遠縣鎮西鎮衛生院，四川 內江 642453）

自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD，簡稱“自閉癥”）是廣泛性發育障礙的一種代表性疾病[1]，具體表現為溝通障礙、社交障礙、狹隘的興趣和刻板的重復行為[2]。在過去二十年中，ASD 的患病率呈現上升趨勢，目前ASD 的全球患病率為1%～2%，其中男性多于女性[3-5]。近年來，許多研究表明，ASD 患者也表現出多方面的記憶損傷，這也會影響ASD 核心癥狀[6-10]。因此，研究自閉癥患者記憶損傷的影響因素和治療方法具有重要意義，有望通過改善ASD 患者記憶能力進而減輕ASD 患者的核心癥狀，提升患者及其家屬的生活質量。本文則綜述了ASD 患者記憶損傷的神經心理學因素及其相關的治療方法。

1 自閉癥患者記憶損傷的種類

1.1 前瞻記憶（Prospective memory）

前瞻記憶是指在未來的適當時間或適當情況下記住執行預定動作的能力[11]。前瞻記憶可分為兩種類型：基于時間的前瞻記憶和基于事件的前瞻記憶。一項針對ASD 患者的相關研究結果表明[12]：正常對照組和ASD 患者基于事件的前瞻性記憶表現并無明顯差異；而ASD 患者與正常對照組相比，其基于時間的前瞻性記憶力表現顯著下降。這表明自閉癥患者基于時間的前瞻性記憶受損，而對于基于事件的前瞻性記憶可能未發生改變；但是，基于事件的前瞻性記憶未發生明顯改變可能是由于ASD 患者在實驗室表現與日常表現不同，進而出現了一定的偏差。2017 年發表的一項薈萃分析表明，ASD 中基于時間的前瞻記憶顯著受損，但基于事件的前瞻記憶僅輕微受損[13]。因此，關于ASD 患者基于事件的前瞻記憶是否發生改變仍需更多良好設計的研究。

1.2 工作記憶（Working memory）

工作記憶是一種對信息進行暫時加工和貯存的容量有限的記憶系統，是認知心理學提出的有關人腦中存貯的信息的活動方式[14]。發達國家已經有大量的研究記錄了高功能ASD 患者的工作記憶障礙，其中，有研究探究高功能ASD 患者的工作記憶表現，發現在工作記憶評價中，即使消除了言語反應的影響，高功能ASD 患者工作記憶也會受到損害；而且任務的復雜性和認知負荷也可能影響高功能ASD 患者工作記憶的表現[15]。此外，關于普通ASD 患者工作記憶障礙的研究發現，更多的ASD 兒童的空間工作記憶受損，但他們的言語工作記憶似乎僅受到輕微影響[16,17]。

1.3 即時和延遲記憶（Immediate and delayed memory）

Minshew 等人的一項研究發現，ASD 患者對面部和家庭場景以及空間工作記憶的即時和延遲記憶受損；此外，當ASD 患者被問及過去不同時期發生的家庭事件，包括時間、地點以及對他人信仰、意圖和動機的推斷時，他們在延遲記憶方面的表現比正常對照組差很多[18]。Plaisted 等人表明，ASD 患者難以識別他們見過的人臉，因為人臉識別是一種復雜的空間配置刺激，但ASD 患者缺乏處理此類復雜刺激的能力；類似地，回憶過去發生的事情是一種復雜的刺激，但ASD 患者對復雜事件的信息編碼較少，因此表現出明顯的記憶受損[19-21]。

2 自閉癥患者記憶損傷的神經心理學因素

關于自閉癥患者記憶喪失的神經心理因素有很多研究，但其發病機制尚不清楚。目前，一些理論被廣泛接受，如早期發育過程中大腦體積增大、免疫系統異常、氧化應激反應和興奮/抑制信號失衡。這些異常主要與基礎分子缺陷、大腦結構缺陷和大腦皮層區域之間的連接網絡缺陷有關。同時，早期環境暴露的影響也不容忽視。

2.1 基因缺陷

自閉癥患者的記憶下降可能與基因的表達有關。Esther 等人在2014 年進行的一項研究發現，記憶喪失與異常染色質結構重塑相關[22]。隨后，Vogel-Ciernia 等人證實了這種異常與神經元Brg1/hBrm 相關因子（Neuron-specific Brg1/hBrm Associated Factor，nBAF）有關，并認為nBAF 在正常人的大腦發育中起著關鍵作用，但亞單位突變發生在ASD 患者中，突變甚至位于p-BAF、esBAF、npBAF 和nBAF[23]。因此，遺傳突變引起的神經元染色質異常重塑應被認為是ASD 記憶損傷的重要部分。

2.2 蛋白質缺陷

基于蛋白質的變化包括脆性x 智力低下蛋白（Fragile X mental retardation protein，FMRP）蛋白缺失和相關RNA 翻譯調控缺失[24,25]、葡萄糖轉運蛋白亞型3（Glucose transporter 3，GLUT3）缺陷[26]、神經連接蛋白-1（Neuroligin-1，NL-1）缺陷和鈉氫交換6（Sodium-hydrogen exchanger 6，NHE6）蛋白缺陷[27,28]，所有這些都會影響突觸信號的傳遞，最終導致自閉癥患者的記憶下降。

2.3 結構異常

自閉癥患者的記憶下降也可能與神經發育障礙有關。一些研究表明，組蛋白h2a.z 的缺失可導致神經前體細胞增殖增加，但神經元分化降低，一旦出現這種病理發育，大腦回路的形成則可能會發生改變，最終導致ASD 和精神分裂癥等神經發育障礙[29]。同樣，小腦浦肯野細胞的選擇性丟失和小腦萎縮與ASD 的記憶受損相關[30]。同時，一項研究發現，S940 和T906/T1007 位點的KCC2磷酸化障礙通過影響細胞內氯化物濃度導致γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的長期去極化，最終導致個體的神經發育障礙并影響記憶功能[31]。

2.4 環境因素

ASD 動物模型實驗表明，早期暴露于poly(I:C)的大鼠存在記憶障礙，這可能是因為poly(I:C)介導的神經炎癥和額葉皮層和海馬中記憶相關基因的表達改變[32]。此外，如果大鼠在早期暴露于丙戊酸（Valproic acid，VPA），與信號轉導相關的經典Wnt/b-catenin 通路被上調，使記憶損傷更為可能[31,33]。臨床研究則發現產前接觸VPA 的兒童更可能患有ASD 和記憶障礙[34]，妊娠期或嬰兒期早期的病毒感染被認為是ASD 患者記憶喪失的重要因素[35]。甚至有研究報告稱，空氣中的有害物質，如PM2.5 和涉及NO 和NO2 的交通相關空氣污染，對兒童中樞神經系統的神經發育產生負面影響，增加ASD 記憶障礙的風險[36,37]。

3 自閉癥患者記憶損傷的治療

目前，ASD 患者記憶受損的治療策略主要包括社會干預、臨床治療和其他替代治療。然而，具體的治療方法還沒有標準化，通常會根據個人癥狀進行個性化治療。

3.1 社會治療

3.1.1 行為干預

盡管目前針對ASD 患者的行為干預方法很多，甚至已經成為ASD 的主要治療方法，但主要針對ASD 記憶損傷的行為干預方式很少，其中最重要的是戲劇干預。近年來，SENSE 模型（Stress，Exercise，Nutrition，Sleep，Experience）已被用于通過戲劇游戲、角色扮演練習、即興表演和角色發展方式來改善即時記憶和延遲記憶[38]，使ASD患者能夠加強與社會中其他成員的互動以及與他人的模擬練習，這有助于ASD 患者了解他們在現實世界中的角色。重要的是戲劇干預的最終目的不是技能教學，而是讓自閉癥患者更加主動和積極[39]。結果表明，戲劇干預確實有助于提高ASD青少年的社會認知和行為技能[38]。一些ASD 青少年在干預后再次尋求這種治療的意愿和回憶以前參與者的能力得到了提高，這表明他們處理復雜刺激（如面部識別）的能力得到提高。同時，在一個戲劇性的ASD 干預項目中，參與者學習了各種行為和行為技能，這些技能顯著提高了他們的社交、溝通、認知和互動能力[40]。

3.1.2 環境富集

環境富集是一種在實驗室模擬刺激性生活方式的環境，指的是包括添加各種紋理、大小和形狀的無生命物體在內的居住條件[41]。一項通過環境富集對小鼠進行生物行為干預的試驗發現，環境富集能有效改善ASD 小鼠模型的代謝和行為健康[42]；有研究直接指出豐富環境可以提高ASD小鼠的學習[43]和記憶能力[44]。但是研究表明環境富集對于ASD 的治療也不是絕對有效，在可預測的環境中飼養可防止暴露于孤獨癥危險因素的動物出現過度情緒化的特征；同時證明，即使環境富集的情況下，不可預測的環境也是可以導致負面結果的[45]。多年來，通過環境富集增加對人類神經系統狀況的各種動物模型的感覺刺激，已經被證明可減少ASD 癥狀的表現，環境富集作為ASD 患者記憶下降治療的臨床試驗已經開始推廣[46]。

3.2 臨床治療

3.2.1 藥物治療

現階段臨床上沒有徹底治療ASD 的藥物，通常使用抗精神藥、抗抑郁藥等改善自閉癥的相關癥狀，從而輔助ASD 患者康復。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批準且已經用于ASD 兒童治療的有利培酮和阿立哌唑，這兩種非典型抗精神藥物主要針對ASD激惹癥狀，但是在模型實驗中發現利培酮和阿立哌唑可能通過提高前額葉皮質和海馬樹突棘密度來改善VPA 誘導的ASD 小鼠的記憶障礙[47]，同時在臨床對照實驗中這兩種藥物也被證實可以局部改善ASD 患者的記憶功能[48]。此外，FDA 在2018 年授予突破性療法的新藥balovaptan 有望改善ASD 的核心癥狀[49]，或許同時能改變對ASD記憶下降狀況，但是由于沒有足夠的有效性數據來支持繼續三期臨床試驗，balovaptan 的三期臨床試驗終止。截至目前，尚無針對性藥物用于自閉癥核心癥狀以及改善記憶力。

除FDA 已經批準的自閉癥藥物外，目前臨床試驗中的主要用于ASD 治療的藥物還有mGluR調節劑、GABA 受體激動劑、mTOR 抑制劑和催產素，此四類藥物單獨使用均可以通過增強自閉癥患者腦內GABA能神經傳遞來糾正其腦內興奮性/抑制性失衡，從而改善其記憶障礙[50]。臨床聯合用藥也可改善記憶功能，例如茄呢醇與標準藥物阿立哌唑、西酞普蘭、多奈哌齊、美金胺聯合使用則可改善認知缺陷、生化改變，降低炎癥介質水平和氧化應激，顯示出神經保護潛能。

同時，在誘導自閉癥小鼠實驗中發現還有許多未來有望用于臨床研究的自閉癥潛在藥物：二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）[51]、芬戈莫德以及賽萊克等可以增加了海馬 p-CaMKII 蛋白和p-CREB 蛋白，改變BDNF-AKTBcl-2 信號通路，以及抑制caspase-3 的活動，還可以減少細胞凋亡、間接防止神經元細胞丟失，從而改善記憶障礙；姜黃素和白藜蘆醇等則可以通過抑制氧化亞硝化應激、線粒體功能障礙、TNF-a 和MMP-9 在PPA 誘導的ASD 大鼠中的表達，恢復了ASD 表型的核心和相關癥狀[52,53]；舒林達克等則可以通過提高糖原合酶激酶3b 的表達并降低b-連環蛋白的表達，從而下調了經典的Wnt/b-連環蛋白信號通路來改善記憶能力；維生素D 和維生素B 等可以增加抗炎能力、減少線粒體損傷等來改善記憶能力[33]。

3.2.2 細胞刺激治療

目前用于ASD 患者細胞水平的治療主要包括經顱磁刺激和經顱直流電刺激。研究認為經顱磁刺激可以通過恢復興奮性/抑制性失衡來調節突觸可塑性和伽馬振蕩來改善ASD 患者記憶能力[50]，同時已有證據支持其臨床可行性，但是具體結果仍需等待臨床試驗的完成[54]；同樣的，有研究指出經顱直流電刺激有望誘導ASD 相關神經元活動的改變和管理[50]，進而改善其癥狀，然而還需審批以及進一步臨床試驗。

3.3 其他治療

3.3.1 傳統草藥治療

采用傳統中醫理論對ASD 患者進行中醫學中獨有的“辨證論治”，通過分析不同ASD 患者的癥狀、深入致病的本質，針對性的進行中草藥輔助治療。目前常用的中草藥有茯苓、人參、菖蒲、五味子、甘草等，方劑有引火湯等[55]，可用于精神神經癥精神分裂、失眠以及記憶減退等癥狀，且研究發現采用中草藥治療的ASD 患者最終量表評分如自閉癥診斷訪談-修訂版和自閉癥診斷觀察表等均有明顯提高，記憶障礙也得以緩解。同時，一項日本的研究發現日本傳統醫學中由七中干草藥“橫關山”（Yokukansan）在臨床上可通過作用于谷氨酸能和5 -羥色胺能神經系統改善ASD 相關癥狀[56]；一項韓國研究報道指出紅參（韓國傳統草藥）能夠改善VPA 誘導的ASD 小鼠的記憶障礙[57]。

3.3.2 傳統針灸治療

現階段針灸治療也逐漸成為改善ASD 癥狀的常用方法。通過ASD 小鼠模型試驗，結果表明針刺干預長強穴可能通過上調cx43、cx32、cx36在額葉皮層表達水平、調節PSD-95 蛋白表達等來提高自閉癥大鼠的學習記憶能力，采用電針刺激長強穴則可以影響海馬CA1 蛋白表達來改善ASD 小鼠的學習記憶能力[58]。同時，有其他研究指出針刺后海、百會等穴位也可以達到類似改善ASD 記憶下降的效果[59]。

3.3.3 傳統其他治療

一項關于自閉癥患者功能改善的對照研究指出，德健身心干預，一種中國傳統的少林寺治療方法，包括禪修、身心鍛煉、飲食監控和開口四個相互關聯的組成部分，可以調暢患者體內“氣”的運行，進而改善大腦記憶功能。

4 展望

記憶損傷可以直接影響ASD 患者學習、認知以及交流能力等，但是現階段對于ASD 患者記憶下降的原因尚不明確，也無針對性治愈的治療方法而僅有改善癥狀的方法。就原因而言，現有研究各異，涉及基因、蛋白質以及大腦結構改變等，表明一旦某環節出現異常均可導致ASD 患者記憶下降，因此可為改善ASD 患者記憶下降這一癥狀提供臨床藥物治療新靶點，有利于精準治療在自閉癥治療中的應用。就治療而言，目前已批準的能用于ASD 患者記憶改善治療的藥物僅為少數且缺乏針對性。因此，，聯合上述機制的靶向藥物研發以及對傳統醫學的應用，可能成為改善自閉癥患者記憶力的研究新方向。同時，治療不能忽略社會性干預，尤其是家庭和學校的幫助，但是在ASD 患者記憶下降的治療研究中少有提及社會性幫助。

總體而言，盡管關于ASD 記憶下降的機制不明，但是現階段的機制研究可以為ASD 癥狀改善的精準治療提供新靶點，傳統醫學中的有效藥物以及治療方式也可考慮，社會性干預不容忽視。