圓錐角膜的遺傳模式研究

殷姍姍,徐麗妍,楊凱麗,朱 夢,王 晴,常安琪,王一凡,袁 藝,任勝衛(wèi)

目的:探討遺傳因素在圓錐角膜發(fā)病中的作用及圓錐角膜的遺傳模式。

方法:采用遺傳流行病學(xué)方法對2020-07/2023-04就診于河南省立眼科醫(yī)院的圓錐角膜患者100例的一級親屬280例的患病情況進(jìn)行調(diào)查,采用Falconer回歸法進(jìn)行遺傳度的估算,采用Penrose法進(jìn)行一般遺傳模式估計,采用Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式進(jìn)行遺傳模式的確認(rèn)。

結(jié)果:納入的圓錐角膜患者一級親屬中患有圓錐角膜者16例(5.714%),圓錐角膜遺傳度為(86.100±7.400)%。Penrose法計算得出同胞患病率(S)/一般人群患病率(q)為35.348,接近1/(q)1/2,提示圓錐角膜符合多基因遺傳模式。Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式計算圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率分別為5.900%、7.714%、5.700%,與圓錐角膜患者一級親屬實(shí)際患病率(5.714%)均無顯著差異,提示圓錐角膜為多基因遺傳病。

結(jié)論:遺傳因素在圓錐角膜的發(fā)病中占有重要作用,圓錐角膜是一種多基因遺傳病。

?KEYWORDS：keratoconus; genetic model; polygenetic disease; genetic epidemiology

0 引言

圓錐角膜(keratoconus)是一種以角膜擴(kuò)張、中央?yún)^(qū)角膜基質(zhì)變薄、呈圓錐形突起及高度不規(guī)則近視散光為特征的致盲性眼病[1-3]。該病通常在青春期發(fā)病[4],全球患病率為0.138‰[5]。圓錐角膜的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確,其發(fā)生可能是多種因素共同作用的結(jié)果,揉眼、過敏、隱形眼鏡配戴等環(huán)境因素及遺傳因素對該病的發(fā)生均有影響[6-8]。近年來,國內(nèi)外很多研究表明圓錐角膜的發(fā)生與遺傳因素有關(guān),圓錐角膜家族史是圓錐角膜發(fā)生的危險因素[5,9]。既往研究通過不同的方法發(fā)現(xiàn)圓錐角膜可能遵循常染色體顯性遺傳[10-11]、常染色體隱性遺傳[12-13]和多基因遺傳[14-15]的遺傳模式,但該病在中國人群中的遺傳模式尚不清楚。本研究擬采用遺傳流行病學(xué)方法對中國人群圓錐角膜的遺傳模式進(jìn)行分析,以期為指導(dǎo)圓錐角膜高危人群的防治提供可靠的理論依據(jù),為圓錐角膜遺傳機(jī)制的研究提供參考。

1 對象和方法

1.1對象納入2020-07/2023-04就診于河南省立眼科醫(yī)院的圓錐角膜患者100例及其所有一級親屬280例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合圓錐角膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3,16]:1)具有典型的臨床體征:角膜前凸變薄、Fleischer環(huán)、Vogt線、Munson征、角膜瘢痕至少一項(xiàng)陽性;2)角膜地形圖提示角膜前后表面異常抬高等。(2)一級親屬包含生物學(xué)父母、同一對父母的兄弟姐妹及親生子女。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有其他眼部疾病史、眼部手術(shù)史或眼部外傷史者;(2)角膜有明顯瘢痕者;(3)軟性角膜接觸鏡停戴不超過2wk者;(4)硬性角膜接觸鏡停戴不超過4wk者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經(jīng)河南省立眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[批文號:HNEECKY-2019(5)],所有受試者或監(jiān)護(hù)人均被告知研究目的和意義并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般資料收集由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)且合格的醫(yī)師通過面對面詢問的方式收集所有患者及其一級親屬的一般資料,包括性別、年齡、眼部疾病史、眼部手術(shù)史、眼部外傷史、接觸鏡配戴史等。

1.2.2臨床檢查臨床檢查由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)且合格的醫(yī)師檢查、收集并整理,包括裸眼視力(國際標(biāo)準(zhǔn)視力表)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、Pentacam HR角膜地形圖檢查等。

1.2.4一般遺傳模式估計采用Penrose法[18]進(jìn)行圓錐角膜一般遺傳模式估計。S表示圓錐角膜患者的同胞患病率;q表示一般人群患病率,本研究中一般人群患病率使用圓錐角膜全球患病率0.138%。判斷標(biāo)準(zhǔn):S/q接近1/2q,提示為單基因顯性遺傳模式;S/q接近1/4q,提示為單基因隱性遺傳模式;S/q接近1/(q)1/2,提示為多基因遺傳模式。

1.2.5多基因遺傳模式的確認(rèn)采用Falconer公式[19]、Edwards近似公式[19]及江三多閾值模型推導(dǎo)公式[20]分別計算圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率,上述方法計算所得圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率與實(shí)際患病率分別進(jìn)行適應(yīng)性檢驗(yàn),觀察二者之間有無顯著性差異,以確認(rèn)圓錐角膜的遺傳模式。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析。計數(shù)資料采用率表示,采用χ2檢驗(yàn)比較不同性別組圓錐角膜患者一級親屬患病率之間的性別差異,采用Fisher精確檢驗(yàn)比較不同親屬關(guān)系組圓錐角膜患者一級親屬患病率之間的差異。采用適應(yīng)性檢驗(yàn)比較圓錐角膜患者一級親屬實(shí)際患病率與預(yù)期患病率之間的差異。采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1圓錐角膜患者及其一級親屬的基本情況納入圓錐角膜患者100例,其中男74例,女26例,男女比例為2.846∶1。納入圓錐角膜患者的一級親屬280例,其中男138例,女142例,男女比例為1∶1.029;一級親屬包含父母198例,同胞82例。

2.2圓錐角膜患者一級親屬患病情況圓錐角膜患者一級親屬的診斷標(biāo)準(zhǔn)同圓錐角膜患者。納入圓錐角膜患者一級親屬280例中,角膜地形圖檢查符合圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)者16例(5.714%,16/280)(圖1A),不符合圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)者264例(圖1B)。圓錐角膜患者的男性一級親屬中有6例患病(4.348%,6/138),女性一級親屬中有10例患病(7.042%,10/142),圓錐角膜患者的女性一級親屬患病率高于男性,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.943,P=0.331)。圓錐角膜患者的父母中有12例患病(6.061%,12/198),同胞中有4例患病(4.878%,4/82),圓錐角膜患者的父母患病率高于同胞,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.786)。

圖1 圓錐角膜及正常角膜地形圖 A:角膜曲率高、厚度薄、后表面抬高,符合圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn);B:無典型圓錐角膜形態(tài)學(xué)特征,不符合圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3圓錐角膜遺傳度估算采用Falconer回歸法估算遺傳度,中國人群中圓錐角膜的遺傳度估算值為(86.100±7.400)%,見表1。

表1 圓錐角膜遺傳度的估算

2.4一般遺傳模式估計采用Penrose法估計圓錐角膜的一般遺傳模式,本研究中圓錐角膜患者的同胞患病率為4.878%(S),一般人群患病率為0.138%(q),S/q(35.348)與1/(q)1/2(26.919)較接近,而與1/2q(362.319)和1/4q(181.159)相距較遠(yuǎn),提示圓錐角膜的遺傳模式可能為多基因遺傳。

2.5多基因遺傳模式的確認(rèn)采用Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式計算圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率分別為5.900%、7.714%、5.700%,與圓錐角膜患者一級親屬實(shí)際患病率(5.714%)進(jìn)行適應(yīng)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示,Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式計算圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率與圓錐角膜患者一級親屬實(shí)際患病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.032,P=0.858;χ2=0.475,P=0.491;χ2=0,P=1.00),提示圓錐角膜患者一級親屬的實(shí)際患病率與預(yù)期患病率之間無顯著性差異,故認(rèn)為圓錐角膜屬于多基因遺傳病。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),納入圓錐角膜患者100例的一級親屬280例,其中16例患有圓錐角膜,患病率為5.714%(16/280),圓錐角膜患者男性一級親屬中圓錐角膜患病率(4.348%,6/138)與女性一級親屬患病率(7.042%,10/142)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,圓錐角膜患者父母中圓錐角膜患病率(6.061%,12/198)與同胞患病率(4.878%,4/82)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Falconer回歸法計算圓錐角膜遺傳度為(86.100±7.400)%,提示遺傳因素在圓錐角膜的發(fā)病中具有重要作用。Penrose法對圓錐角膜遺傳模式的估計結(jié)果提示該病屬于多基因遺傳。Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式計算得到的圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率與實(shí)際患病率無顯著性差異,進(jìn)一步確認(rèn)圓錐角膜屬于多基因遺傳病。

Tuft等[21]通過雙生子研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜同卵雙生子比異卵雙生子具有更高的臨床表現(xiàn)一致性。Shneor等[22]研究發(fā)現(xiàn)具有陽性家族史的圓錐角膜患者高達(dá)27.9%,受影響的一級親屬達(dá)20.5%。Gordon-Shaag等[23]比較以色列地區(qū)近親結(jié)婚所生子女與非近親結(jié)婚所生子女患圓錐角膜的可能性,發(fā)現(xiàn)前者是后者的4倍。上述研究結(jié)果均證實(shí)遺傳因素在圓錐角膜發(fā)病中的重要性。本研究中圓錐角膜患者一級親屬圓錐角膜患病率為5.714%,是圓錐角膜在一般人群患病率(0.138%)的41.4倍,進(jìn)一步提示圓錐角膜具有家族聚集性,其發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)。

遺傳度指個體間的遺傳差異對群體總變異所起作用的大小程度。遺傳度越高,表明遺傳因素對性狀或疾病的影響越大。為了探究遺傳因素在圓錐角膜發(fā)病中的作用,本研究采用Falconer回歸法計算圓錐角膜的遺傳度。本研究中,圓錐角膜患者一級親屬患病率為5.714%,遺傳度為(86.100±7.400)%,說明圓錐角膜受到遺傳因素的影響,圓錐角膜具有遺傳傾向,遺傳易感性是圓錐角膜發(fā)生發(fā)展的一項(xiàng)重要因素。盡管圓錐角膜患者一級親屬遺傳度高達(dá)86.100%,環(huán)境因素(如揉眼、過敏、隱形眼鏡配戴等)在圓錐角膜發(fā)病中的影響仍不可忽略,臨床醫(yī)生應(yīng)針對環(huán)境因素加強(qiáng)對圓錐角膜患者及其親屬的宣傳教育,以期達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防的目的。

圓錐角膜的發(fā)生與遺傳因素有關(guān),但該病的遺傳模式尚無明確定論。Cheng等[10]通過對5個中國圓錐角膜家系的臨床特征及基因測序結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)圓錐角膜在4個家系中符合常染色體顯性遺傳,在1個家系中符合常染色體隱性遺傳。Schmitt-Bernard等[24]通過分析一對同卵雙胞胎及其家庭成員的角膜地形圖特征提出圓錐角膜為常染色體隱性遺傳。Wang等[25]對95個家庭的角膜地形圖參數(shù)KISA進(jìn)行分離分析認(rèn)為KISA遵循常染色體隱性遺傳并且存在主基因效應(yīng)。Kriszt等[14]對散發(fā)性圓錐角膜家庭中的KISA、KSI和Fourier 6mm不對稱指數(shù)進(jìn)行分離分析,認(rèn)為圓錐角膜最可能遵循非孟德爾主基因效應(yīng)。以上研究僅一項(xiàng)納入了5個中國圓錐角膜家系進(jìn)行遺傳模式分析,其他研究均僅納入了歐洲人群,由于不同種族之間存在遺傳異質(zhì)性,歐洲人群圓錐角膜的遺傳模式并不能代表我國圓錐角膜的遺傳模式,本研究通過遺傳流行病學(xué)研究方法,采用Penrose法對中國人群進(jìn)行圓錐角膜一般遺傳模式估計,結(jié)果顯示圓錐角膜患者同胞患病率(4.878%)遠(yuǎn)高于一般人群患病率(0.138%),且S/q接近1/(q)1/2,說明圓錐角膜具有多基因遺傳特征,是一種多基因遺傳病。

多基因遺傳病的確認(rèn)可以采用一定的數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)方法,將圓錐角膜患者一級親屬的圓錐角膜預(yù)期患病率和實(shí)際患病率進(jìn)行比較,若二者無顯著差異,可確認(rèn)圓錐角膜可能為多基因遺傳疾病[20]。本研究分別采用Falconer公式、Edwards近似公式及江三多閾值模型推導(dǎo)公式計算圓錐角膜患者一級親屬預(yù)期患病率,并與實(shí)際患病率分別做適應(yīng)性檢驗(yàn),顯示二者無顯著性差異,進(jìn)一步確認(rèn)圓錐角膜屬于多基因遺傳病。多基因遺傳是指由許多對基因與環(huán)境因素的相互作用表達(dá)的生物體性狀的遺傳模式[20]。多基因遺傳的性狀為數(shù)量性狀,其遺傳特點(diǎn)符合數(shù)量性狀的遺傳特點(diǎn)。本研究采用遺傳流行病學(xué)方法對中國人群圓錐角膜的遺傳模式進(jìn)行分析,結(jié)果表明圓錐角膜為多基因遺傳病,提示圓錐角膜的發(fā)生可能受到遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用,是多對基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果,其親屬的發(fā)病風(fēng)險可能也遵循多基因遺傳病的特點(diǎn),對于在中國人群中進(jìn)行圓錐角膜的早期預(yù)防、確定高危人群及尋找圓錐角膜的遺傳易感基因均具有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述,遺傳因素在圓錐角膜的發(fā)生中具有重要作用,圓錐角膜是一種多基因遺傳病。目前圓錐角膜的發(fā)病機(jī)制尚不明確,本研究應(yīng)用遺傳流行病學(xué)的理論和方法,提示該病是一種多基因遺傳病,可能是多個微效基因與環(huán)境因素共同作用所致,對于在群體水平開展圓錐角膜的早期預(yù)防、確定高危人群及尋找圓錐角膜的遺傳易感基因均具有重要意義。