大蒜素聯(lián)合甲狀旁腺素治療化膿性頜骨骨髓炎的研究進展

周奕丞　趙丹丹　趙旺　袁亦瑋　楊思禹　陳暉

【摘要】? 目前臨床上對于治療慢性化膿性頜骨骨髓炎通常采用抗生素，如頭孢呋辛鈉，但因其在醫(yī)療領域的廣泛應用導致耐藥性問題嚴重，影響治療效果及后期愈合。研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療慢性化膿性頜骨骨髓炎有明顯的抗炎與成骨作用，對骨髓炎的愈合有顯著的促進作用，也可避免耐藥性問題。通過對大蒜素與甲狀旁腺素聯(lián)合用藥治療慢性化膿性頜骨骨髓炎的研究進展進行綜述，旨在為慢性骨髓炎提供更有效的治療方案。

【關鍵詞】? 慢性骨髓炎；大蒜素；甲狀旁腺素；炎癥因子；促進成骨

中圖分類號? R782.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）19--03

化膿性頜骨骨髓炎是臨床常見的口腔疾病，炎癥在發(fā)病2周會由急性期轉為慢性期，出現(xiàn)死骨形成和分離。國內外關于化膿性頜骨骨髓炎的研究取得一定進展，目前臨床治療化膿性頜骨骨髓炎多采用手術清創(chuàng)，然后輔助抗生素進行抗感染治療。但是口腔炎癥抗生素治療產(chǎn)生耐藥性仍然是一個不可忽視的問題。本研究對化膿性頜骨骨髓炎的定義、病因展開研究，探討大蒜素與甲狀旁腺素聯(lián)合用藥治療化膿性頜骨骨髓炎的臨床應用。

1? 慢性化膿性頜骨骨髓炎

1.1? 慢性化膿性頜骨骨髓炎的介紹

化膿性頜骨骨髓炎在臨床上多因牙源性感染[1]，是較常見且頑固的一種疾病，一般將化膿性頜骨骨髓炎病程分為急性期與慢性期，病程不超1個月為急性期，病程超過1個月仍不愈為慢性期[2]?；撔灶M骨骨髓炎較常見的致病菌為金黃色葡萄球菌等化膿性菌[3]。頜骨骨髓炎會累及血管、神經(jīng)等組織，還可累及骨皮質、骨膜及周圍軟組織[4]?；撔灶M骨骨髓炎急性期會有發(fā)熱、白細胞計數(shù)明顯增高等全身癥狀。而慢性期通?；颊卟∽兲幮纬莎浀?，可有流膿、死骨形成，嚴重者還可引起病理性骨折、膿毒癥、化膿性頸靜脈血栓性靜脈炎甚至引起生命危險[5]。而牙源性引起的骨髓炎常見在下頜骨累及，下頜骨骨皮質較致密，炎癥早期難以穿破，容易在骨髓腔內擴散；后期才穿破骨皮質，形成竇道，病變多發(fā)生于下頜升支、下頜角，部分病變范圍彌漫，蔓延至下頜體[6]。

1.2? 慢性化膿性頜骨骨髓炎的治療

在慢性頜骨骨髓炎的治療中，常規(guī)行抗炎治療、病灶刮治術等方法[7-8]。但頜骨骨髓炎合并高齡、糖尿病、全身情況較差者治療較為困難，術中病灶刮治不徹底，往往會出現(xiàn)頜面部的反復腫脹甚至流膿，病情反復，遷延不愈，加上長期使用抗生素產(chǎn)生耐藥性的問題，增加了手術失敗和復發(fā)的風險。

有學者應用抗生素復合人工骨的方法來實現(xiàn)抗感染及修復頜骨骨髓炎造成的骨缺損，如應用萬古霉素浸漬硫酸鈣植入骨缺損區(qū)促進骨組織修復，并取得良好治療效果[9]。還有研究顯示，用高壓氧聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療慢性骨髓炎可以有效緩解張口受限、疼痛、反復溢膿及其他的不良癥狀[10]。

2? 大蒜素

2.1? 大蒜素的定義

大蒜素，二烯丙基硫代亞磺酸酯，是大蒜中最具生物活性的含硫有機化合物。1944年，大蒜素被Cavallito和Caporaso等先后發(fā)現(xiàn)。未經(jīng)任何處理的完整大蒜中不含有大蒜素，當大蒜鱗莖在口腔中被咀嚼、破碎后，蒜氨酸裂解酶（Allinase）被迅速激活，可以與存在于大蒜中的蒜氨酸（Alliin）通過酶解反應產(chǎn)生大蒜素[11]。

2.2? 大蒜素國內外研究現(xiàn)狀

大蒜素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抑菌等作用，但是目前在臨床上廣泛運用的是利用大蒜素的氧化還原作用達到抗腫瘤的效果，大蒜素可通過自噬作用、抑制端粒酶活性、調節(jié)蛋白信號、誘導細胞凋亡、調控抑癌基因表達、抑制血管內皮生長因子表達等發(fā)揮抑制癌細胞生長的作用，為腫瘤的預防、治療提供了新的途徑[12-13]。越來越多的研究和臨床試驗發(fā)現(xiàn)，大蒜素還可以通過抑制白細胞介素-1β、白細胞介素-18等炎性因子發(fā)揮抗炎作用。還有研究表明大蒜素治療抗炎性痛的緩解作用優(yōu)于阿司匹林[14-16]。

3? 甲狀旁腺素

3.1? 甲狀旁腺素的定義

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是一種由甲狀旁腺主細胞分泌的堿性單鏈多肽類激素。它的主要功能是調節(jié)脊椎動物體內鈣和磷的代謝，促使血鈣水平升高，血磷水平下降。以往研究證實，PTH1～34可促進成骨細胞分化活性的增加，使cAMP、p-PKA、p-ERK1/2 等細胞內分子表達增加[17-20]。

3.2? 甲狀旁腺素國內外研究現(xiàn)狀

隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的不斷進步，甲狀旁腺素越來越多的運用于治療骨質疏松、促進牽張成骨。此外，在口腔領域中，PTH1～34可以輔助擴大上頜骨鄂中縫，恢復牙根吸收，加速正畸牙的移動，促進髁突軟骨細胞的增殖，加速拔牙創(chuàng)面的愈合，促進牙周組織再生[20-22]。國內外學者均證實連續(xù)給予PTH1～34刺激機體可增強破骨細胞活性，導致骨量丟失，如最常見的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，而間歇性小劑量使用PTH1～34具有促進骨合成代謝作用，并改善骨微結構，增加骨量。其還有消除根尖周炎癥的作用，但因試驗例數(shù)少，故需要進一步證實[23-25]。

4? 大蒜素聯(lián)合甲狀旁腺素治療化膿性頜骨骨髓炎

臨床治療化膿性頜骨骨髓炎首選手術清創(chuàng)，清除炎癥病灶和壞死死骨，然后輔助抗生素進行抗感染治療。但是頜面部血運豐富，病情容易反復，且長期使用抗生素存在耐藥性問題。探索新的最優(yōu)方案對化膿性頜骨骨髓炎的臨床治療具有一定的現(xiàn)實意義。

大蒜素抗菌的原理是大蒜素分子中的氧原子與細菌生長繁殖所必需的半胱氨酸分子中的巰基相結合，從而抑制細菌的生長和繁殖。甲狀旁腺素中含有84個氨基酸的堿性多肽單鏈，其中含有半胱氨酸分子。因此，推測大蒜素可以通過與甲狀旁腺素中的半胱氨酸分子內巰基相結合，從而促進大蒜素的抗炎作用，而間歇性使用PTH1～34發(fā)揮成骨作用。目前其在治療慢性化膿性頜骨骨髓炎中取得顯著的療效。

5? 總結

慢性化膿性頜骨骨髓炎的主要病原菌為金黃色葡萄球菌。目前臨床主要治療方式為局部病損處清創(chuàng)術，去除死骨及炎性肉芽組織，再輔助使用抗生素。但是由于抗生素存在抗藥性，反復發(fā)作的慢性化膿性頜骨骨髓炎治療難度增大。大蒜素具有抗炎作用和甲狀旁腺素的成骨作用，不會產(chǎn)生耐藥性問題，相信在治療慢性化膿性頜骨骨髓炎中有廣闊的應用前景。

6? 參考文獻

[1] 孫家平，駱琦，肖文芝，等.牙源性邊緣性頜骨骨髓炎術中應用內鏡輔助的療效評價[J].中國口腔頜面外科雜志，2020，18（2）：140-143.

[2] Haeffs TH， Scott CA，Campbell TH，et al.Acute and chronic suppu- rative osteomyelitis of the jaws：A 10-year review and assessment of treatment outcome[J].J Oral Maxillofac Surg，2018，76（12）：2551-2558.

[3] 邱蔚六.口腔頜面外科學[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：149．

[4] 韓龍，馬堅.頜骨骨髓炎研究進展[J].甘肅醫(yī)藥，2021， 40（3）：198-201.

[5] Chen L，Li T，Jing W，et al.Risk factors of recurrence and life-threaten-ing complications for patients hospitalized with chronic suppurative os-teomyelitis of the jaw[J].BMC Infect Dis，2013，13：313-315.

[6] 王嘯，譚國慶，馬陳，等.曹貽訓治療慢性化膿性骨髓炎經(jīng)驗[J]山東中醫(yī)雜志，2021，40（1）：83-86.

[7] Pineda C，Espinosa R，Pena A. Radiographic imaging in osteomyelitis：the role of plain radiography，computed tomography，ultrasonography，magnetic resonance imaging，and scintigraphy[J]．Semin Plast Surg，2009，23（2）：80-89．

[8] 平小芳.骨髓炎的影像學診斷[J]中外醫(yī)學研究，2010，8（19）：91.

[9] Sun HJ，Xue L，Wu CB，et al.Use of Vancomycin-impregnated calcium sulfate in the treatment of osteomyelitis of the jaw[J].J Oral Maxillofac Surg，2017，75（1）：119-128.

[10] 曾柳，江燕，黃仁財，等.高壓氧聯(lián)合頭孢呋辛納治療放射性頜骨骨髓炎的臨床療效分析[J].中國藥物與臨床，2021，18（12）：766-768.

[11] 任亮，任翔，劉金寶，等.大蒜素對模型小鼠的抗炎性痛作用及機制研究[J].中國藥房，2018，19（18）：2479-2483.

[12] Andrukhova O，Streicher C，Zeitz U，et al.Fgf23 and parathyroid hormone signaling interact in kidney and bone[J]. Mol Cell Endocrinol，2016，436（1）：224-239.

[13] Pettway GJ，Meganck JA，Koh AJ，et al. Parathymid honnone mediates bone growth thmugh Ihe regulation of osteoblast pmliferation and difkrentiation[J]. Bone，2008，42（4）：806-818.

[14] Kneissel M，Bboyde A，Gasser JA.Bone tissue and its mineralization in aged estrogen-depleted rats after long-tem intenllittent treatment with parathyroid hoone （PTH） analog SDz PTs 893 orhuman PTH（1-34）[J]．Bone，200l，28（3）：237-250.

[15] Li Y，Hu Z，Zhou C，et al.Intermittent parathyroid hormone （PTH）promotes cementogenesis and alleviates the catabolic effects of mechanical strain in cementoblasts [J].BMC Cell Biol，2017，18（1）：19.

[16] 王生瑜.袁小平.甲狀旁腺素對大鼠正畸牙根吸收后修復期破骨細胞的影響[J].重慶醫(yī)學，2013，42（30）：3644-3666.

[17] Xu Y，Lv C，Zhang J，et al.Intermittent parathyroid hormone promotes cementogenesis in a PKA- and ERK1/2-dependent manner[J].J Periodontol，2019，90（9）：1002-1013.

[18] Soma S，Iwamoto M，Higuchi Y，et al.Effects of continuous infusion of PTH on experimental tooth movement in rats[J].J Bone Miner Res，1999，14（4）：546-554.

[19] Soma S，Matsumoto S，Higuchi Y，et al.Local and chronic application of PTH accelerates tooth movement in rats[J].J Dent Res，2000，79（9）：1717-1724.

[20] Pettway GJ，Meganck JA，Koh A J，et a1.Parathymid honnone mediates bone growth thmugh the regulation of osteoblast pmliferation and difkrentiation[J].Bone，2008，42（4）：806-818.

[21] 王煙嵐，王蕭蕭，陳天宇，等.牙周膜干細胞與牙周膜細胞甲狀旁腺激素受體表達的比較[J].中國組織工程研究，2015，19（10）：1562-1569.

[22] Wolf M，Lossdorfer S，Marciniak J，et al.CD8 + T cells mediate the regenerative PTH effect in hPDL cells via Wnt10b signaling [J].Innate Immun， 2016，22（8）：674-681.

[23] Tokunaga K，Seto H，Ohba H，et al.Topical and intermittent application of parathyroid hormone recovers alveolar bone loss in rat experimental periodontitis [J].J Periodontal Res，2011，46（6）：655-662.

[24] 莊穎，龐?，帲糖?，等.rhPTH（1-34）間斷刺激對人根尖牙乳頭干細胞增殖及成牙成骨分化的影響[J].口腔生物醫(yī)學，2018，9（3）：125-128.

[25] Otawa M，Tanoue R，Kido H，et al.Intermittent administration of parathyroid hormone ameliorates periapical lesions in mice [J].J Endod，2015，41（5）：646-651.

[2023-06-15收稿]

作者單位：063000? 河北省唐山市，華北理工大學口腔醫(yī)學院（周奕丞、趙旺、袁亦瑋、楊思禹）；公共衛(wèi)生學院（趙丹丹）；華北理工大學附屬醫(yī)院口腔科（陳暉）通訊作者