類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤病理及臨床分析

段園園 王美玲 李 明，2 馮振中，2 吳強，2

類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤（UTROSCT）是一種罕見的子宮特發性間質腫瘤，以類似卵巢性索腫瘤的形態學及多向分化的免疫表型為特點。2020 年 WHO女性生殖系統腫瘤分類將其定義為一種缺乏子宮內膜間質成分、類似于卵巢性索間質細胞腫瘤的子宮腫瘤（ICD-0 8590/1），并強調其分子遺傳學常伴ESR1 和GREB1 重排[1]。目前，國內外UTROSCT相關病例報道較少，病理診斷較為困難。本文回顧性分析8 例UTROSCT病例的臨床病理特點，結合最新文獻學習，以促進臨床對UTROSCT的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年7 月-2022 年7 月安徽醫科大學第一附屬醫院（1 例）、安徽醫科大學第二附屬醫院（1 例）、中國科學技術大學附屬第一醫院（3 例）、蚌埠醫學院第一附屬醫院（2例）及皖南醫學院第一附屬醫院（1 例）病理科診斷的8 例UTROSCT。所有病例的切片均經2 位以上高年資病理醫師復閱并記錄每例的鏡下病理特點。臨床信息來自電子病歷系統，并于2022 年7 月1 日電話隨訪患者疾病有無進展情況。

1.2 常規HE染色及免疫組織化學檢測 手術標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋并經4μm厚切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所有抗體包括Vimentin（MX034）、a-inhibin（MX098）、Calretinin（MX027）、WT1（MX012）、CD56（MX039）、CD10（MX002）、SMA（1A4）及Desmin（MX046）均購自福州邁新生物公司。CKpan（AE1/AE3） 、CD99（EP8）、SF1（EP434）、Melan-A（A103）、Ki-67（MIB1）均購自北京中杉金橋生物公司。ER（SP1）、PR（1E2）購自Roche公司。h-caldesmon（h-CD）購自Agilent Dako公司。

1.3 分子檢測 熒光原位雜交（FISH）檢測腫瘤是否存在JAZF1、NCOA1、NCOA2、NCOA3 及GREB1 基因易位，所用探針均購自廣州安必平有限公司。基于二代測序的 RNA-seq融合基因檢測檢測腫瘤組織的融合基因，建庫采用KAPAHyper PreDNA文庫構建試劑盒，購自Roche公司。

2 結 果

2.1 臨床特點 8 例患者年齡40～81 歲，平均年齡（57.1±13.2）歲。3 例未絕經，5 例絕經。5 例表現為陰道異常出血，2 例為下腹部疼痛，1 例發現盆腔包塊。4 例切除全子宮及雙附件，1 例切除全子宮及雙側輸卵管，1 例切除全子宮、淋巴結清掃及大網膜切除，2 例單純腫瘤剔除，其中1 例單純腫瘤剔除1 個月后行全子宮及雙附件切除，1 例術后行輔助治療。8 例患者中，1 例患者伴有盆腔病灶。7 例患者獲得隨訪，隨訪時間4～96 個月，平均（23.7±30.2）個月，1 例復發，1 例盆腔轉移，5 例患者狀態良好，無復發和轉移。1 例患者失訪。

2.2 組織學特點 巨檢腫瘤7 例為單發，1 例多發，直徑2.0～10.0 cm，平均（4.6±2.）cm。3 例位于肌壁間，5 例位于子宮內膜下，其中2 例表現為宮腔內息肉狀突起。切面實性，部分質韌（5/8），部分質軟（3/8），顏色多為灰白灰黃、部分灰紅。鏡檢5 例邊界清楚，3 例邊界不清。腫瘤細胞排列方式多樣，呈片狀、巢狀、管狀、小梁狀及條索狀排列，病例2 局灶呈腎小球樣改變（圖1C所示）。腫瘤細胞溫和，腫瘤細胞胞質豐富、透明，也可見胞質較少、呈淡染或嗜酸性（圖1A、D所示），核圓形或卵圓形，部分可見核仁和核溝。核分裂少見（＜2 個/10HPF），3 例核分裂象略多見（≥2個/10HPF），1 例見砂粒體及粗鈣化，間質纖維組織增生伴玻璃樣變，均未見腫瘤性壞死、脈管癌栓及神經侵犯。病例2 復發，病例3 出現盆腔轉移，轉移灶的腫瘤形態與原發灶的腫瘤病理形態學表現相似。見表1。

表1 8例UTROSCT的免疫表型特點

圖1 UTROSCT的鏡下腫瘤細胞特點

2.3 免疫表型 UTROSCT具有多表型免疫組化特征，見圖2。腫瘤細胞大部分表達CKpan（5/7）、ER（6/8）、PR（8/8）及Vimentin（5/5），均表達性索標記物（a-inhibin、Calretinin、WT1、CD56、CD99、SF1、Melan-A）及平滑肌標記物（SMA、Desmin）、部分病例表達CD10（5/8），大部分病例（5/8）的Ki-67 增殖指數為2%～7%，2 例（病例2、病例3）子宮原發腫瘤的Ki-67 增殖指數為約15%，其中病例3 的轉移盆腔病灶處，其Ki-67 增殖指數為40%，另外1 例伴鈣化的病例Ki-67 增殖指數為20%，見表1。

圖2 UTROSCT的免疫組化表現

2.4 分子遺傳學 2 例（病例2 和病例3）經FISH檢測均顯示NCOA1 易位，均未發現JAZF1 易位。病例2 行RNA測序，顯示GREB1 第5 外顯子與NCOA1 第11 外顯子融合，且該例FISH檢測顯示GREB1 和NCOA1 均易位與RNA測序結果一致。

3 討 論

UTROSCT是一種組織來源及發病機制未知的原發性子宮腫瘤。根據內膜間質及性索樣成分占比，將其分為兩型，Ⅰ型腫瘤以內膜間質成分為主，伴局灶性索樣分化（＜50%）；Ⅱ型腫瘤以性索樣成分為主，表現為類似卵巢性索間質細胞的腫瘤，Ⅱ型被定義為UTROSCT。由于兩型的組織形態學及免疫表型有一定的重疊，但隨著分子檢測的深入，多項研究[2-5]表明UTROSCT常伴ESR1或GREB1 重排，其分子伴侶多為NCOA1-3。

UTROSCT好發于圍絕經期及絕經期女性，平均年齡50 歲，臨床多表現為陰道異常出血或下腹部疼痛，部分為盆腔包塊，影像學多為子宮平滑肌瘤表現。腫瘤多位于肌壁間或內膜下，少數位于漿膜下，內膜下腫瘤多向宮腔突起呈息肉樣改變。肉眼觀，腫瘤邊界較清，鏡下觀，腫塊邊界較清，也可與平滑肌混雜呈不規則或“假性浸潤”的邊界，小部分病例表現出浸潤性邊界。腫瘤排列結構多樣，本組8 例腫瘤細胞主要以片狀、巢狀、小梁狀、條索狀排列，只有1 例見腎小球樣排列。細胞核圓形或卵圓形，胞質透明、淡染或嗜酸性，少數為橫紋肌樣分化。細胞異型性小，核分裂及壞死少見，本組3 例核分裂略多見（≥2 個/10HPF），病例2 和病例3 在分別隨訪14、25 個月后復發和轉移，病例4 見鈣化灶，粗鈣化及砂粒體均可見，目前尚無UTROSCT伴鈣化的報道，其Ki-67 增殖指數雖較高（密集區+，約20%），但尚無侵襲表現。一項34 例小樣本的隨訪研究表明[6]，核分裂活性增高（≥2 個/10HPF）及腫瘤性壞死，提示其惡性潛能。本組復發或轉移的2 例，核分裂活性分別為2 個/10HPF、8 個/10HPF，但8 例均未見腫瘤性壞死、脈管侵犯及淋巴結轉移。

UTROSCT具有多表型免疫組化特征，可表達性激素受體、性索、上皮、平滑肌甚至子宮內膜間質標記物。本組病例幾乎均表達CKpan、ER、PR及Vimentin，8 例均表達1～2 種性索標記物及平滑肌標記物。性索標記物中SF-1 和FOXL2 通常陽性，本組2 例行SF-1 檢測，均為陽性。本組病例免疫組化檢測結果與文獻報道一致[7]。與免疫組化檢測相比，分子檢測對UTROSCT的診斷可能更具有價值。UTROSCT缺乏低級別子宮內膜間質肉瘤（JAZF1-SUZ12 基因融合或PHF1 基因重排）、成人型顆粒細胞瘤（FOXL2 基因突變）及支持間質細胞瘤（DICER1 基因突變）經典的分子改變。Goebel EA等[8]對26 例UTROSCT行FISH檢測，發現81.8%（18/22）的病例存在NCOA1-3 重排，提示UTROSCT可能是一種以N端ESR1、GREB1 及C端NCOA1-3 基因融合為特征的獨立腫瘤實體。

UTROSCT的生物學行為不確定，大多數病例為良性過程，少數具有侵襲表現，可復發或轉移，有研究報道[6]，23.5%（8/34）的病例出現宮外轉移及3 例死于腫瘤，說明其具有低度惡性潛能。Kao YC等[9]基于融合基因的測序數據，推測GREB1 與CTNNB1 一樣，也會進一步翻譯蛋白，隨著多個涉及GREB1 基因融合的侵襲性UTROSCT病例的相繼報道[4-5，10-11]，提示GREB1 重排與UTROSCT潛在的惡性生物學行為相關。本組侵襲性病例中，病例2 發生GREB1-NCOA1 基因融合，病例3 未檢測GREB1 基因易位情況，總結目前文獻，相比ESR1重排，侵襲性UTROSCT總體上以GREB1 重排較多見，但限于病例數量少及隨訪時間短，兩者的差異仍需進一步分析。不同于融合基因的N端，C端主要以NCOA1-3 基因為主。統計本組及目前報道的侵襲性UTROSCT病例，絕大部分病例（8/11）涉及NCOA2 基因融合[4-5，10-11]，提示NCOA2 可能具有促進其惡性行為的作用，需進一步研究。

總之，UTROSCT是一種罕見的、具有低度惡性潛能的子宮腫瘤。病理醫生在診治過程中，應綜合臨床信息、組織形態學改變、免疫表型及分子遺傳學改變，才能更精確地為臨床提供診斷信息，幫助更好地理解UTROSCT生物學行為，選擇合適的治療方案，最終達到改善患者預后的目的。