女性精神分裂癥患者血清性激素水平與認知功能相關性研究

胡林云 崔 明 曹迎春 李 楓

最近的研究越來越廣泛地指出性激素以及下丘腦-垂體-性腺軸在精神分裂癥的認知障礙中的重要性。已有較多證據支持性激素在中樞神經系統中的性腺外作用，特別是它們對認知功能和衰老相關的神經退行性障礙以及精神障礙的影響[1]。來自臨床、流行病學和基礎研究的越來越多的證據表明，雌激素的主要成分雌二醇對神經以及認知功能可產生保護作用[2]。為了充分和深入了解認知功能障礙發生與性激素水平之間的關系，有助于采取有針對性以及個性化的措施預防和治療認知功能損傷，進而提高精神分裂癥患者的認知功能與遠期預后水平，本研究探討女性精神分裂癥住院患者多種性激素水平以及認知功能障礙之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年4 月-2022 年10 月于本院住院治療的125 例女性精神分裂癥患者為研究對象。①納入標準：均符合《疾病和有關健康問題的國際統計分類第十次修訂版》（ICD-10）中關于精神分裂癥的診斷標準；年齡20～70 歲；均為女性，且處于月經來潮后第5～10 天；患者或其家屬理解并同意參與研究并簽署書面知情同意書；受教育年限≥6 年，即小學及以上文化并能夠理解認知功能測定內容；漢族。②排除標準：既往患有嚴重腦器質性精神障礙；患有嚴重軀體疾??；既往共患嚴重物質依賴者；孕婦和哺乳期婦女；患有垂體瘤、多囊卵巢綜合征等內分泌疾病；正在服用性激素及相關藥物。本研究共收集143 例女性患者，由于未完成抽血及量表測查或資料缺失，最終125 例女性完成本研究及隨訪并納入統計分析?；颊咂骄挲g（37.52±9.70）歲，受教育年限（9.55±3.30）年。患者組血清性激素水平：LH[7.60（4.46，17.07）mIU/mL]，FSH[6.77（4.55，10.74）mIU/L]，PROG[0.65（0.40，4.53）ng/mL]，PRL[48.77（26.61，74.61）ng/mL]，TESTO[0.52（0.31，0.66）ng/mL]，E2[52.23（30.36，109.76）pg/mL]。

1.2 研究方法

1.2.1 性激素濃度檢查 受試者經8～12 h禁食，于早晨5:30 空腹抽取外周靜脈血8～10 mL，置于促凝管內靜置0.4 h，以3000 r/min速度離心，提取上層血清置于-80 ℃冰箱保存，使用化學發光法測定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、血清泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO）、雌二醇（E2）濃度。

1.2.2 認知功能評估 對精神分裂癥患者的認知功能評定采用神經心理狀態評定量表（RBANS）和Stroop色詞測驗（CWT）。①RBANS測驗，共包括12 項分測驗：詞匯學習、故事復述、圖形臨摹、線條定位、圖畫命名、語義流暢性、數字廣度、編碼測驗、詞匯回憶、詞匯再識、故事回憶以及圖形回憶。12 項測驗一共評定五方面神經認知功能狀況：即刻記憶、延遲記憶、視覺空間結構、語言以及注意力。得分越高，則代表受試者認知功能越好。②Stroop色詞測驗，分為4 步，首先出示由紅、黃、藍、綠四種顏色的字組成的單字卡片A，要求被試者盡可能快而正確地讀出漢字；其次出示由紅、黃、藍、綠四種顏色的圓點組成的單色卡片B，要求被試者盡可能快而正確地讀出顏色；然后出示雙字雙色卡片C，上面四種不同顏色的漢字由四種不同顏色來印刷，要求被試者分別盡可能迅速而準確地讀出字的顏色和漢字。記錄受試者讀完每張卡片消耗的時間，正確閱讀個數，錯誤閱讀個數。量表由2 名經驗豐富并經過專門培訓的精神科醫師完成，研究開始前對2 名高年資精神科醫生進行量表一致性培訓。

1.3 統計學分析 采用SPSS 26.0 統計軟件分析數據。年齡等符合正態分布的數據采用描述，性激素等非正態分布數據采用M（QL，QU）描述。首先控制年齡和受教育年限，采用偏相關分析探索性激素與認知功能的相關性；其次采用多元線性回歸分析，將認知功能作為因變量，將性激素、年齡以及受教育年限作為自變量，分析認知功能及性激素的關系。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者性激素水平與Stroop色詞測驗相關性 女性精神分裂癥患者LH與單色錯誤數存在顯著正相關（r=0.226，P=0.012）；FSH與單色錯誤數存在顯著正相關（r=0.223，P=0.013），與雙色錯誤數呈正相關（r=0.217，P=0.016）；PROG與單字耗時呈顯著負相關（r=-0.180，P=0.047），雙色錯誤數呈顯著負相關（r=-0.199，P=0.028）。TESTO與單色耗時存在顯著負相關（r=-0.183，P=0.043），與雙色錯誤數存在顯著負相關（r=-0.229，P=0.011），與雙色耗時存在顯著負相關（r=-0.239，P=0.008）；E2 與雙色耗時存在顯著負相關（r=-0.368，P＜0.001）。

2.2 患者性激素水平與RBANS相關性 E2與RBANS測驗總分呈顯著正相關（r=0.196，P=0.030），與即刻記憶得分（r=0.202，P=0.025）、語言功能得分（r=0.179，P=0.048）呈顯著正相關；LH與RBANS測驗總分呈顯著負相關（r=-0.218，P=0.015），與語言功能得分呈顯著負相關（r=-0.218，P=0.015）；FSH與RBANS測驗總分呈顯著負相關（r=-0.179，P=0.048）；PROG與語言功能得分呈顯著正相關（r=0.204，P=0.023）；TESTO與即刻記憶得分呈顯著正相關（r=0.197，P=0.029）。見表1。

表1 RBANS與性激素的關系

2.3 多元回歸分析 排除年齡的干擾后，女性精神分裂癥患者RBANS總分值與LH水平呈顯著負相關（β=-0.291，P=0.032），與E2 呈顯著正相關（β=0.034，P=0.037），與受教育年限呈顯著正相關（β=2.248，P＜0.001）。見表2。

表2 RBANS與性激素的多元回歸分析

3 討 論

認知缺陷或認知功能障礙是精神分裂癥患者中長期存在的重要癥狀，并嚴重影響精神分裂癥患者的生存質量與康復結局。影響精神分裂癥患者神經認知功能的因素眾多，其中之一就是性激素。研究顯示，與女性相比，男性患精神分裂癥的風險更大，與精神分裂癥相關的認知功能障礙更嚴重[3]，性激素與患精神分裂癥的風險及多種癥狀嚴重程度有關[4]。

本次研究結果發現，精神分裂癥女性患者外周血血清雌二醇（E2）水平與其認知功能水平有顯著正相關性，雌二醇水平越高，則患者的即刻記憶、語言功能兩方面以及整體認知功能越好，這與之前大多數研究保持一致[5]。雌二醇是主要的女性性激素，實踐與研究均顯示，例如絕經期、分娩后和月經周期中的黃體期末期等女性雌激素水平突然下降時期的精神障礙發病率較高[6]，因此提出精神分裂癥的雌激素功能不足/雌激素缺乏假說。過去十幾年越來越多的證據表明，雌激素一方面可以通過和多巴胺信號系統之間的聯系來保護大腦免受神經毒性損傷，進一步降低罹患精神分裂癥的患病風險和保護認知功能[7]。另一方面，雌激素具有直接的神經保護作用，例如通過減少神經炎癥，促進突觸可塑性來提高認知[6]。最近的研究已經在關注通過調節性激素及其受體來輔助精神分裂癥患者的治療，選擇性雌激素受體調節劑（例如雷洛昔芬等）可以作為輔助治療來提高精神分裂癥患者的認知功能和精神癥狀，目前有少量的臨床證據也初步證實經雷洛昔芬治療后女性認知功能和精神分裂癥癥狀得到改善[5]。

本研究結果還提示，促黃體生成素較低的女性精神分裂癥患者的認知功能水平較高。黃體生成素（LH）波動性地釋放有助于生殖系統的發育和維持。越來越多的證據支持LH在中樞神經系統中的性腺外作用，特別是它與認知和衰老的可塑性以及與年齡相關的退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病關系密切。外周血高LH水平與認知能力下降之間存在相關性，在嚙齒動物中的早期研究表明，轉基因小鼠LH過表達，或在沒有任何雌激素操作的情況下，用人LH進行外源性治療，會損害其工作記憶[8]。關于LH增加可能影響相關認知能力下降的機制，一種假設認為LH穿過血腦屏障，與促黃體激素受體結合而導致認知能力的下降[5]，但具體作用機制仍亟待闡明。

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能失調可能參與女性精神分裂癥患者認知障礙的病理生理過程，內源性E2 可能是其認知功能的保護因素之一，內源性LH可能是認知功能損害的危險因素之一。本研究有助于深入理解多種性激素水平對精神分裂癥女性患者的認知功能的影響，有助于為如何改善認知功能提供更多和更個性化的思路，有助于提高精神分裂癥的遠期預后水平。本研究有幾個不足之處，研究對象為女性精神分裂癥患者且樣本量較小，結論不適用于其他群體；研究未設置健康對照組，可能對結果產生影響，后續研究應對此進一步完善，并增加對這一群體認知水平的干預性研究。