炎癥性腸病與妊娠相互影響的研究進展*

鄧敏娟, 孫 娜,賴莘秀 綜述,王 祥 審校

(1.蘭州大學第二臨床醫學院,蘭州 730000;2.蘭州大學第二醫院消化內科,蘭州 730030)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性復發性非特異性腸道炎性疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。目前IBD已經成為一種全球性疾病,同類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化癥和系統性紅斑狼瘡等其他免疫介導性疾病一樣,IBD的發病和患病率存在性別差異,女性較男性高[1]。受體內激素影響,妊娠期IBD的病程及治療與非妊娠期IBD患者有所不同。本文從妊娠期IBD的流行病學特征、發病機制、疾病監測、藥物治療及并發癥等方面探討臨床管理和健康維護等問題,以期為臨床醫生診治妊娠期IBD提供一定證據,并為育齡期IBD患者正確認識和管理疾病提供一定的幫助。

1 流行病學特征

IBD的發病高峰在15～30歲,50%的患者在35歲之前被診斷,其中超過25%的患者在診斷為IBD后需要生育[2]。因擔心生育能力、藥物安全性、不良妊娠結局等問題,很多育齡期IBD患者選擇不生育。然而,尚無證據表明,UC和非活動性CD會影響生育能力;并且大多藥物在妊娠期間使用具有安全性,如5-氨基水楊酸制劑、維得利珠單抗、烏司奴單抗等。不良妊娠結局的發生是因為疾病活動本身[3]。因此,臨床醫生有責任為育齡期IBD患者消除誤解,正確認識、管理疾病,提高IBD患者的生育率。

2 發病機制

IBD的發病原因尚不明確,近年研究表明,其發病機制與遺傳、免疫、腸道微生物群、環境、宿主易感性及心理因素等相關。除此之外,激素與人體免疫及腸道微生物群之間的關系也被提出[3-4]。本文主要闡述妊娠期激素對腸道微生物群、人體免疫所產生的影響及與IBD 發病的關系。

2.1 妊娠期激素對腸道微生物群的影響

有研究表明,雌激素與其受體不僅調節多種生物學功能,還參與IBD的發展。腸道菌群雌激素受體β(ERβ)的水平有助于維持正常的上皮功能和組織[5],血液中的雌激素經過肝臟處理變為結合雌激素,具有β-葡萄糖醛酸酶活性的腸道菌群結合以上經肝臟處理的結合雌激素,完成雌激素的再循環。雌激素在體內不僅作用于生殖器官,還通過與腸道中ERβ結合發揮作用。若腸道菌群失調,雌激素的再循環會受到抑制,不能與ERβ結合,不利于維持腸道上皮組織的正常功能[4]。男性患者體內雌激素水平低于女性,而雌激素與其腸道中ERβ結合可維持腸道上皮組織的正常功能,因此,這可能是男性患結腸炎風險高于女性的原因之一[3]。

2.2 妊娠期激素對人體免疫的影響

活化的固有層細胞在局部組織中產生高水平的促炎細胞因子,包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β、γ干擾素(IFN-γ)和IL-23/Th17途徑的細胞因子。有研究顯示,雄激素(如睪丸激素)對自然殺傷(NK)細胞、TNF-α的產生和Toll樣受體4有下調作用,同時使IL-10的產生增多。雌激素對細胞介導、體液免疫反應、NK細胞毒性及促炎細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的產生具有增強作用[6]。

一些免疫系統性疾病,尤其是類風濕性關節炎和多發性硬化癥,已被證實在妊娠期有所改善,其歸因于雌激素和孕激素的作用。雌激素對人體腸道的作用具有不一致性[4,7],一方面雌激素和孕激素對腸道炎癥的發生具有促進作用,β-雌二醇影響樹突狀細胞,產生IL-12和IFN-γ,β-雌二醇也激活B細胞,使腸道通透性改變;另一方面雌激素和孕激素對腸道炎癥的發生又具有抑制作用,其緩解內質網應激,減少促炎細胞因子的產生,調節腸道上皮細胞之間的緊密連接蛋白,促進傷口的愈合。免疫系統的過度激活導致IBD的發生,而母體為耐受胎兒,妊娠期免疫狀態相較于健康人群處于較低水平[6]。因此,理論上妊娠期可改善炎癥性疾病,但臨床中發現當炎癥性疾病處于活動期時妊娠,會增加后續整個妊娠期控制炎癥性疾病活動的難度,甚至炎癥性疾病會持續活動。人體是一個有機體,對IBD發病的直接影響在現有文獻報道中尚不全面,妊娠期激素對IBD如何產生作用,還需要以后的試驗進一步證實。

2.3 IBD對腸道微生物群的影響

人類腸道中含有數千種細菌,分為有益菌和致病菌。健康人體中二者處于動態平衡,共同對腸道的穩態、健康及疾病產生作用。IBD的發病機制中微生物群失調是一個重要因素,IBD患者的菌群多樣性減少,以厚壁菌門減少、類桿菌和兼性厭氧菌數量增加為特征。人類與腸道微生物是共存關系,共生微生物促進先天免疫系統的形成和腸道功能的穩定,如定植梭菌屬通過促進調節性T細胞在結腸中的聚集來抑制結腸炎的發生[7]。腸道微生物群失調、功能破壞、黏膜屏障發生變化,細菌容易侵入腸道上皮細胞,使機體產生免疫反應,從而引起炎癥,形成惡性循環。

3 疾病監測

由于妊娠期IBD的疾病活動與不良妊娠結局相關,如早期流產、早產、低出生體重等,所以監測妊娠期IBD的疾病活動顯得尤為重要。

3.1 實驗室檢查

實驗室檢查指標,如C反應蛋白(C-reative protein,CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白蛋白、糞便鈣衛蛋白(fecal calprotectin,FC)可作為監測IBD的常規指標。但CRP、ESR水平在妊娠期會生理性升高,白蛋白受血液稀釋的影響在妊娠期有所降低;上述指標雖然是反映IBD活動的良好指標,但易受妊娠期生理變化的影響。FC是一種由腸道中性粒細胞分泌的細胞溶質蛋白,受妊娠期生理變化的影響較小,因此FC可作為妊娠前和妊娠期監測疾病活動的可靠指標,也可作為預測妊娠期IBD疾病發生的指標[8]。除此之外,全球醫生評估(physician global assessment,PGA)是確定患者的疾病活動及指導治療的一項評估手段,FC聯合PGA會提高妊娠期IBD患者疾病活動檢測的準確率。

3.2 胃腸超聲檢查(gastrointestinal ultrasonography,GIUS)

腸鏡檢查是評估疾病活動的金標準,因操作程序及安全性,往往不作為妊娠期IBD患者的常規檢查,但是當患者處于嚴重的疾病活動時,限制性內窺鏡檢查(如乙狀結腸鏡、結腸鏡)也可進行,為提高檢查的安全性,侵入性更小的乙狀結腸鏡可作為首選。如有必要,不含釓的磁共振成像也可作為檢查手段。GIUS的優勢在于無輻射,與磁共振成像和CT相比,不僅可用于識別小腸和大腸的疾病活動,準確評估靠近直腸的CD和UC,而且在診斷二者發生并發癥方面也具有相似的準確性[9],目前已成為妊娠期檢查的常用手段。有meta分析顯示,在腸道壁厚度一致時,相比與直腸,超聲檢查結腸的準確率更高[10]。尤其是在妊娠后期,不能行乙狀結腸鏡檢查結腸病變時更具有優勢,且腸道管壁厚度與FC呈正相關[9]。所以FC、PGA與GIUS聯合有望進一步提高妊娠期IBD患者疾病活動檢測的準確率。

4 藥物治療

IBD患者妊娠糖尿病和早產胎膜破裂的不良妊娠結局風險會增加[2],且復發的CD、妊娠期疾病活動、妊娠和產后生物制劑的降級治療都與產后疾病活動相關。大多數患者若采取標準治療,在短期和長期內能夠避免結腸切除術,并且絕大多數患者都會產出健康胎兒,胎兒的嚴重并發癥很少見[11]。因此,為避免相關不良妊娠結局的發生,應控制病情穩定,及早持續藥物治療。

4.1 免疫抑制劑

免疫抑制劑包括硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)和6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),雖有報道在妊娠期使用可能會增加早產的風險[12],但其發生早產風險較低,且其對于炎癥性疾病的益處遠遠大于不良反應,因此仍建議在整個妊娠期間繼續使用[13]。為優化AZA的使用,有學者對基因組學進行相關研究。研究發現,核苷二磷酸連接部分X-型基序15(NUDT15 p.Arg139Cys)的遺傳變異與AZA誘導的骨髓毒性之間存在明顯的關聯性。所以,為減少藥物毒性,計劃妊娠的患者或者伴侶需進行NUDT15基因分型檢測[14]。

4.2 生物制劑

生物制劑包括抗TNF-α、抗黏附分子、抗IL-12/23、Janus激酶(JAK)拮抗劑等。有研究顯示,生物制劑的使用會增加早產和感染風險,與新生兒入重癥監護病房和低出生體重相關[15],但不影響新生兒的疫苗接種[16]。大量研究證實,抗TNF-α在妊娠期和哺乳期使用是安全的[17-18]。在動物實驗中托伐菌素有致畸作用,妊娠期應避免使用[18]。戈利木單抗僅通過胎盤進行被動轉運,臍帶血中藥物濃度較低,因此被認為是對嬰兒最安全的生物制劑。但仍有一些藥物對妊娠期IBD患者有一定影響,見表1。結合以上研究,妊娠期IBD患者使用生物制劑的不良妊娠結局與一般人群相當。因IBD的復雜性通常會聯合用藥,有研究證實,抗TNF-α和AZA的聯合治療會增加9～12個月兒童的感染風險,說明聯合藥物需謹慎[22],因此,推薦在妊娠期應單藥治療IBD。妊娠期IBD藥物的使用應盡量簡單化并謹慎選擇。

表1 妊娠期IBD的治療藥物選擇

5 并發癥

為保障患者的健康,其妊娠相關并發癥也值得注意,如靜脈血栓、異位妊娠(ectopic pregnancy,EP)、妊娠期高血壓、高血糖等。因IBD是靜脈血栓、EP發生的獨立危險因素,以下做主要介紹。

5.1 靜脈血栓

靜脈血栓是一項危及生命的嚴重并發癥,也是導致妊娠患者死亡的主要原因之一,并且可對IBD患者的預后產生不良影響。IBD患者發生靜脈血栓的風險明顯高于普通人群,且在疾病處于活動期時促凝能力進一步提高[26],妊娠期本身是一種高凝狀態,因此妊娠期IBD患者發生血栓的風險明顯高于單種疾病患者。有研究證實[27],IBD是妊娠期和產后靜脈血栓發生的危險因素之一。因此,控制疾病活動是降低靜脈血栓發生風險,改善IBD患者整體情況的有效措施。

5.2 EP

任何可以引起盆腔粘連的情況都會成為EP發生的危險因素,如盆腔炎、子宮內膜異位癥、輸卵管和盆腔手術、輔助生殖技術、吸煙、年齡等因素。有研究發現,CD妊娠患者發生EP的風險明顯增高,而UC妊娠患者風險并無改變,IBD相關的手術會增加EP發生的風險[26]。因此,減少IBD相關的手術是預防EP發生的有效措施。

綜上所述,妊娠期IBD是影響育齡期女性的一種慢性疾病,其復雜的病理生理學機制和臨床特征,使得對該病的監測和治療存在較大困難。以后的相關研究有必要進一步探討群體中的發病機制及用藥指南,為臨床管理提供更有安全性的治療方案和監測手段。