功能性矯治器對幼年特發性關節炎引起的顳下頜關節炎治療效果的meta分析*

唐 進,董淋升,李雅冬

(重慶醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科,重慶 400016)

幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是兒童時期最常見的慢性自身免疫性疾病,指16歲以下兒童持續6周以上,并除外其他誘因的不明原因關節炎[1],每1 000名兒童中約1名受到該病影響[2]。研究發現,導致JIA的抗核抗體和類風濕因子與顳下頜關節(temporomandibular joint,TMJ)受累明顯相關[3-5],40%～96%的JIA可發展為顳下頜關節炎[6-11]。JIA可以導致單側或雙側顳下頜關節炎[12],其導致的TMJ損傷和肌肉功能的變化會影響下頜骨的發育,出現頜面部疼痛、晨僵、咬合紊亂、張口受限、關節彈響、髁突和下頜骨活動范圍減小,左右兩側關節明顯不對稱生長,進一步可引起關節損傷,并形成惡性循環[13-14]。其中下頜后縮、面部凸度增加、TMJ強直等為JIA患者顳下頜關節炎的主要頜面部表現,嚴重者可導致特征性的“鳥臉畸形”[13]。因此,如果沒有及時適當的治療,可能導致嚴重的運動障礙和顏面畸形,影響患者的身心健康,造成嚴重的社會經濟負擔并且消耗醫療保健資源。

目前JIA引起的顳下頜關節炎的治療主要為物理治療、藥物治療和功能性矯形治療。物理治療以理療和運動療法為主,改善效果較微弱。藥物治療包括全身藥物(如氨甲蝶呤),以及關節內注射皮質類固醇(intra-articular injections of corticosteroids,IACS)的局部治療[15]。臨床應用中發現氨甲蝶呤有較嚴重的不良反應,如導致高轉氨酶血癥和胃腸道反應等[16];近來研究也發現IACS治療后患者的下頜生長受損,21%的受試者TMJ有異位骨形成,下頜骨生長也不同程度的減緩[17]。功能性矯形治療使用功能性矯治器,即肌激動器和墊矯治器[18]。研究表明,使用功能性矯治器進行牙頜面矯形治療,可以改善JIA患者中雙側TMJ受累后出現的下頜后縮,并減輕疼痛[19],也可以減少單側TMJ受累導致下頜骨不對稱生長的情況[20]。近年來,關于使用功能性矯治器治療JIA引起的顳下頜關節炎的研究逐漸增多,但有學者擔心功能性矯治器使下頜前移的過程中會拉傷TMJ[21],功能性矯治器對JIA引起的顳下頜關節炎的確切療效尚無統一認識[18]。目前,我國國內針對JIA引起的顳下頜關節炎的研究較少,國內外也尚未系統地評價功能性矯治器對JIA引起的顳下頜關節炎的臨床療效。故本研究擬通過meta分析,為臨床應用功能性矯治器治療JIA引起的顳下頜關節炎提供支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

于Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase、維普、萬方、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等進行電子檢索。檢索時限均為建庫至2022年5月31日。同時,閱讀納入研究的參考文獻列表以查找其他符合條件的文獻。英文檢索詞:arthritis,juvenile;juvenile arthritis;juvenile idiopathic arthritis;juvenile chronic arthritis;stomatognathic system abnormalities;temporomandibular joint;temporomandibular joint disorders;orthodontic appliances,functional appliance。中文檢索詞:幼年特發性關節炎;顳下頜關節;顳下頜關節炎;功能性矯治器;功能性治療。以PubMed為例,檢索式為:(((((((arthritis,juvenile) OR (juvenile arthritis)) OR (juvenile idiopathic arthritis)) OR (juvenile chronic arthritis)) OR (stomatognathic system abnormalities))) AND ((temporomandibular joint) OR (temporomandibular joint disorders))) AND ((orthodontic appliances) OR (functional appliance))。

1.2 納入與排除標準

1.2.1研究類型

所有公開發表的前瞻性或回顧性隊列研究、對照臨床試驗(CTs)、隨機對照試驗(RCTs)、橫斷面研究及病例對照研究,涵蓋兒童和青少年年齡組。

1.2.2納入標準

(1)研究對象:根據臨床和影像學結果診斷為顳下頜關節炎的JIA患者。(2)干預措施:采用功能性矯治器治療JIA引起的顳下頜關節炎,包括:肌激動器和牙合墊矯治器;對照組未使用功能性矯治器治療。(3)納入語言:中、英文。(4)文獻類型:公開發表的一次文獻、學位論文。

1.2.3排除標準

(1)系統綜述、meta分析、病例報告、會議出版物和灰色文獻;(2)缺乏對照組(即未用功能性矯治器治療組)的文獻;(3)干預前后TMJ相關參數描述不全的文獻;(4)缺乏原始數據的文獻;(5)重復發表或數據重復使用的文獻。

1.2.4結局指標

(1)疼痛:記錄干預前后患者下頜骨活動或靜止時TMJ區或TMJ周圍肌群不同程度的疼痛,統計疼痛緩解患者例數;(2)張口度(maximal mouth opening,MMO):患者張開嘴的上下中切牙之間的最大距離,統計干預前后的MMO平均值及其方差;(3)關節彈響:統計干預前后患者開口運動中有無彈響音、破碎音、摩擦音等病理性雜音。

1.3 文獻篩選和資料提取

兩名研究人員各自于上述數據庫中篩選文獻并交叉核對。若出現不一致,與第3名研究人員溝通協商后解決。在篩選文獻時,首先閱讀文獻的題目及摘要,進行初步篩選,排除不符合納入標準的文獻,明確文獻能否納入本研究。同時,從納入本研究的文獻中提取出以下主要內容:(1)作者的基本信息,如國家、期刊發表時間等;(2)患者信息,如樣本量、年齡范圍等;(3)干預信息,如功能矯治器類型、隨訪時間及主要結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評估最終納入的隊列研究質量[22],包含8個條目:(1)暴露隊列的代表性;(2)非暴露隊列的選擇;(3)暴露資料的來源;(4)研究初始未發生結局事件;(5)基于設計或分析所得的隊列可比性;(6)結局事件評估;(7)隨訪時間是否充足;(8)隨訪隊列是否充足。采用美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)質量評分標準評估最終納入的橫斷面研究質量[23],包含11個條目:(1)是否明確資料來源;(2)是否列出納入及排除標準;(3)是否給出患者鑒別時間;(4)是否明確研究對象具有代表性;(5)評價者是否有主觀判斷;(6)是否描述為保證質量而進行的評估;(7)是否解釋排除患者的理由;(8)是否描述控制混雜因素的措施;(9)是否闡述對丟失數據的處理;(10)是否總結應答率及數據收集的完整性;(11)如隨訪,是否查明患者的隨訪結果或不完整數據所占百分比。AHRQ評分標準中的11個項目中有2項(第7、11項)不適合本研究,故最高評分也為9分。由兩名研究人員根據NOS和AHRQ量表的評分標準,分別對納入的每篇文獻進行評價。NOS和AHRQ量表評分判定標準均為:1～3分判為低質量,4～6分判為中等質量,7～9分判為高質量。若出現分歧,與第3名研究人員溝通協商后解決。

1.5 統計學處理

采用Revman5.4軟件進行meta分析。為了判斷納入研究的異質性,將χ2檢驗與I2相結合進行分析。當P>0.1,I2≤50%時則納入研究無異質性,或存在較小的異質性,采用固定效應模型;相反,若納入研究存在異質性,則需要通過排除明顯影響異質性因素的方式降低異質性后,再采用隨機效應模型進行分析。若納入研究存在明顯的異質性,視情況使用敏感性、描述性或亞組分析。制作漏斗圖評估發表偏倚。采用OR及其95%CI對二分類變量資料進行統計學分析,采用均數差(MD)及其95%CI對連續性變量資料進行統計學分析。根據Cochrane手冊提出的指導方針,取檢驗水準為α=0.05,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索過程及結果

根據檢索式初篩出353篇文獻,其中Web of Science 5篇、Cochrane Library 54篇、PubMed 50篇、Embase 242篇,閱讀參考文獻納入2篇。根據這353篇文章的標題和摘要,去除重復文獻后剩余160篇,193篇文獻被排除。仔細閱讀題目、摘要和全文復篩后,最終納入文獻10篇[20,24-32],篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的10篇[20,24-32]原始文獻包括隊列研究和橫斷面研究,研究時間為1991—2019年,共529例患者,年齡3.8～17.7歲。每項研究選擇了16～72例JIA引起的顳下頜關節炎患者,納入研究的基本特征見表1。10項[20,24-32]研究中所有JIA患者均接受全身免疫相關性治療,其中8項[20,24-29,31]研究記錄了疼痛緩解情況,6項[20,25,28-30,32]研究記錄了MMO變化情況,4項[24-27]研究記錄了關節彈響緩解情況,并非所有研究結果都包括疼痛緩解情況、MMO變化情況和關節彈響緩解情況。9篇[20,24-31]隊列研究采用NOS評估偏倚風險,見表2。1篇[32]橫斷面研究采用AHRQ量表評估偏倚風險,除“評價者是否有主觀判斷”“是否闡述對丟失數據的處理”“是否總結應答率及數據收集的完整性”為否,其余條目均為是,總分為8分。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的NOS評分(分)

2.3 meta分析結果

2.3.1疼痛

共5項[20,24-27]研究統計了干預前后的疼痛患者例數,采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示:JIA引起的顳下頜關節炎患者使用功能矯治器明顯緩解了疼痛(OR=0.24,95%CI:0.14～0.42,P<0.05),見表3。

表3 主要結局指標meta分析結果

2.3.2MMO

共3項[20,25,29]研究報道了干預前后的MMO變化,采用隨機效應模型進行MMO的meta分析。結果顯示:患者的MMO在功能性矯治器干預后明顯增大(MD=11.73,95%CI:8.78～14.69,P<0.05),見表3。

2.3.3關節彈響

共4項[24-27]研究報道了功能性矯治器干預前后關節彈響例數,采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示:JIA引起的顳下頜關節炎患者使用功能矯治器治療后關節彈響減輕(OR=0.32,95%CI:0.18～0.58,P<0.05),見表3。

2.4 敏感性分析與發表偏倚

本研究分析了功能性矯治器對JIA所致顳下頜關節炎引起的頜面部疼痛、張口受限、關節彈響的臨床療效。結果顯示:除MMO(I2=83%)異質性較大外,其余異質性均較小(疼痛I2=0、關節彈響I2=23%)。根據Cochrane手冊,疼痛及關節彈響的異質性可以接受,說明研究間的同質性較好,可信度較高。采用逐一剔除單個研究的方法,尋找MMO的異質性來源。發現當剔除STOUSTRUP[24]2014這項研究后,異質性發生了較大改變(I2=83%變為I2=0)。對功能性矯治器治療JIA引起的顳下頜關節炎的疼痛及關節彈響事件繪制漏斗圖,漏斗圖基本對稱,提示發表偏倚不明顯,見圖2、3。

圖2 功能性矯治器對JIA引起的顳下頜關節炎疼痛療效的漏斗圖

圖3 功能性矯治器對JIA引起的顳下頜關節炎關節彈響療效的漏斗圖

3 討 論

過去20年里,功能性矯治器逐漸成為治療JIA引起的顳下頜關節炎的重要矯形工具[33],其發揮作用的途徑大致為:(1)在活躍的炎癥期,通過牽拉髁突,保護TMJ免受關節表面滑膜炎的損傷;(2)在緩解期,通過肌肉拉伸改變TMJ不利的生長模式,以改善下頜后縮,使患者恢復正常的MMO,減輕TMJ運動時產生的疼痛和病理性雜音[27]。

目前大量體外研究表明,功能性循環拉伸應變通過降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對軟骨細胞的分解代謝作用來避免炎癥損害[34-36],TABEIAN等[36]發現功能性矯治器的功能負荷會降低TMJ中TNF-α的分解代謝作用。在組織學水平上,VON BREMEN等[37]在實驗模型中證實:使用功能性矯治器使顳下頜關節炎兔下頜前移時,85.7%的關節表現出了骨形成與骨吸收的平衡狀態,而在沒有使用功能性矯治器進行下頜前移的對照組中,60%的關節出現了更多的骨吸收。功能性矯治器能夠支持TMJ正常生長和控制牙槽骨的發育[19,27,33],可以與JIA全身或局部治療同時使用,也可以對牙頜面畸形和顳下頜關節炎的相關癥狀進行單一治療[38]。

本研究結果表明:功能性矯治器能夠緩解JIA引起的顳下頜關節炎的頜面部疼痛,改善MMO并減少TMJ的關節彈響。(1)疼痛緩解:納入5項研究進行meta分析顯示,JIA引起的顳下頜關節炎患者使用功能性矯治器后,疼痛明顯減輕。其中,約33.3%(18/54)的患者疼痛完全消失[25],約72.7%(8/11)的患者可實現疼痛緩解[20]。功能性矯治器能夠通過重新定位髁突,防止TMJ表面的高壓,減輕顳下頜關節炎的頜面部疼痛[24]。(2)MMO:納入3項研究進行meta分析發現,所有研究都顯示在使用功能性矯治器后,MMO明顯增大,這是因為功能性矯治器能夠通過其在咬合平面上的支撐,逐漸增加后牙高度,改善不穩定的咬合及肌群痙攣,增加MMO[19]。(3)關節彈響:納入4項研究進行meta分析結果顯示,在接受功能性矯治器治療后,患者關節彈響有一定改善,這是因為TMJ在治療后解剖結構發生改變和重塑,減少了髁突平移的障礙,從而降低了彈響雜音[39]。

在納入的研究中也發現,功能性矯治器在改善JIA患者顳下頜關節炎疼痛、晨僵、咀嚼困難等主觀癥狀的同時,也相應地恢復了患者正常的頜面部輪廓,糾正了顏面畸形。在功能性矯治器的引導下,患者下頜骨向前和向上生長,改變了以往不利的生長模式[27,29]。面部垂直高度的增加和隨之而來的下頜逆時針旋轉改善了咬合,糾正了骨性Ⅱ類畸形,“鳥臉”外形隨之消失[20,26-27,29]。在單側顳下頜關節炎中應用功能性矯治器,在雙側髁突上提供不對稱的牽引力量(患側較大),可使雙側下頜骨生長發育更加協調,向患側的偏斜明顯減少[20,26,28-30]。

在JIA引起的顳下頜關節炎藥物治療中,氨甲蝶呤容易發生高轉氨酶血癥和胃腸道反應等不良反應[16];IACS容易導致JIA患者形成TMJ異位骨,且不能阻止骨畸形發展[17]。相較之下,功能性矯治器具有可逆性,且安全性高、成本低,為大多數口腔醫生熟知,可操作性強,容易被患者及其家屬接納[40-41]。針對JIA引起的顳下頜關節炎,功能性矯治器可以取得良好的治療效果[20,24-27,29],這與本研究的結果基本一致。

值得注意的是,JIA引起的顳下頜關節炎常起病隱匿,疼痛等癥狀經常只能通過詢問其父母來間接評估,一些臨床癥狀也可能會被抗風濕治療所掩蓋。因此,JIA患者的顳下頜關節炎確診時往往已經出現了嚴重的骨損傷和頜面部畸形。故早期預防性使用功能性矯治器十分必要,可以預防因髁突發育不全和下頜骨生長變化引起的嚴重TMJ[27,42]。在急性炎癥期,尤其是處于骨骼生長期時,功能性矯治器能防止畸形進一步加重和TMJ的功能損害,也能減輕疾病急性期的主觀癥狀,而單靠藥物治療很難控制這些癥狀[27]。即使在沒有處于骨骼生長期的患者中,功能性矯治器也具有重要的攔截治療作用,可防止病情惡化[28]。

本meta分析具有一定的局限性,包括:(1)倫理委員會不允許選擇JIA引起的顳下頜關節炎患者作為對照組,因為這樣會剝奪患者的治療機會,使其生活質量越來越差。迄今為止尚沒有開展高質量的RCTs,故本mete分析納入的研究為隊列研究。(2)本次納入的所有研究中,干預的參數缺乏標準化,隨訪時間差異較大,希望今后的研究中能夠規范統一參數,使其更適應臨床應用。(3)本研究納入文獻均為已發表文獻,有選擇性發表偏倚的可能。

綜上所述,建議加強口腔醫師與兒童風濕免疫學家的合作,對JIA患者定期進行臨床檢查,及時診斷JIA引起的顳下頜關節炎,并使用功能性矯治器進行早期干預,以提高整體治療效果,使JIA患者康復后具有更好的美學形態和功能。但因受限于本研究納入文獻的質量及數量,可能會出現一定程度的偏倚,故需要更多高質量的研究來驗證本研究結論。