擴大標準供者和標準供者供腎異體腎移植術后早期療效及安全性對比*

雷中杰,李 茂,吳凱軍,梁思敏

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科,重慶 400016)

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)是全球面臨的一種重大慢性疾病,是各種腎臟疾病引起的腎臟功能不可逆衰退的終末階段,嚴重威脅人類身心健康,患者只能依賴腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT),包括異體腎移植、血液透析和腹膜透析來維持生命。其中,異體腎移植是ESRD患者的首選治療方法。然而,可移植的腎臟供應量逐漸趨于穩定,相當大一部分患者在長期透析等待腎源的過程中死亡[1]。研究報道,美國只有約1/4的候補患者能在5年內接受心腦死亡供者腎移植,器官丟棄率達20.1%[2]。同時,由于人口逐漸老齡化,高齡供者與受者的占比逐漸升高,加之人群罹患高血壓、糖尿病等慢性疾病的基數增加,導致公民逝世后器官捐獻(donation after citizen’s death,DCD)中擴大標準供者(expanded criteria donor,ECD)占比逐漸升高。因此,在DCD中如何納入更多的符合臨床標準的供腎是一個重要的研究內容,ECD供腎的納入使用,無疑可挽救大量患者的生命。

ECD存在不利于移植物存活的各種因素,包括供者高齡、長期高血壓病史、長期糖尿病史、冷缺血時間>36 h等。按照美國器官共享網絡(United Network on Organ Sharing,UNOS),ECD的納入標準為年齡≥60歲,或年齡50～59歲且符合以下3項中的2項或以上:(1)死因為腦血管意外;(2)既往有高血壓病史;(3)捐獻前血肌酐>132.6 μmol/L。美國目前ECD供腎在尸體供腎移植的占比不到20%[3]。根據既往研究,ECD較標準供者(standard criteria donor,SCD)供腎移植增加了70%的失敗風險(RR=1.70)[4]。另有研究表明,40歲以上、等待時間長或長期透析治療但存活率低的ESRD患者,在接受ECD供腎移植后獲得了明顯的存活優勢,且隨著等待時間的持續增加,ECD供腎移植產生的生存益處更多[5]。為了在使用ECD緩解腎臟供需壓力的同時,給腎移植受者及移植腎更好的預后,本研究通過回顧性分析本院泌尿外科110例器官捐獻供腎移植對象相關臨床資料,分析ECD和SCD供腎移植后受者早期移植腎功能恢復及術后并發癥發生率之間的差異,為臨床ECD供腎移植提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院泌尿外科2015年1月至2020年12月接受異體腎移植的受者匹配者110例,其中接受ECD供腎的受者為ECD組(n=30,占27.3%),接受SCD供腎的受者為SCD組(n=80,占72.7%)。供者臨床資料主要包括:年齡、身高、體重、原發病、末次血肌酐等。受者臨床資料主要包括:年齡、身高、體重、動態監測血肌酐變化、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等。

1.2 方法

1.2.1納入及排除標準

納入標準:本研究納入DCD供腎,均經人體器官獲取組織(Organ Procurement Organizations,OPO)評估可用于器官移植,通過醫學倫理審查,捐獻人或有法定決策權的家屬知情同意后,使用器官分配系統進行自動分配,用于ABO血型相容[6]的成人單腎同種異體腎移植手術。根據Nyberg評分系統[7]評估供腎質量,分為4級:A級0～9分,供腎質量最佳;B級10～19分,供腎質量良好;C級20～29分,供腎質量中等;D級30～39分,供腎質量較差。根據該評分系統,ECD供腎定義為評分>20分的供腎。供者排除標準:(1)原因不明的昏迷;(2)侵襲性或血液系統惡性腫瘤;(3)惡性傳染病;(4)嚴重的未經治療或未控制的敗血癥;(5)特殊類型的感染。所有供者器官捐獻均符合《尸體器官捐獻供者及器官評估和維護規范(2019版)》中規定的捐獻條件[8]。

1.2.2免疫抑制劑應用方案

受者圍手術期免疫誘導方案為:兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(術中開始給予50 mg/d,連續給藥3～6 d,若體重<50 kg,給予25 mg/d)或巴利昔單抗(術前2 h及術后第4天分別給予20 mg/d)。術后采用環孢素A/他克莫司+麥考酚鈉/嗎替麥考酚酯+潑尼松的三聯免疫抑制方案,并根據血清藥物濃度調整劑量。

1.2.3觀察指標

記錄受者身高、體重、年齡、術前血肌酐等基線數據,監測受者術后住院期間每日血肌酐水平及術后1、3、6個月血肌酐水平,收集資料計算受者術后移植腎功能延遲恢復(delayed graft function,DGF)發生率、急性排斥反應(acute rejection,AR)發生率、移植腎失功率、受者移植腎帶功死亡率,并根據計算公式:eGFR=175×血清肌酐-1.154×年齡-0.203(女性×0.742)[9],得到相應的eGFR。移植腎DGF定義為滿足以下任意一條:(1)術后1周內恢復透析;(2)術后10 d血肌酐水平>400 μmol/L;(3)術后2周血肌酐水平>300 μmol/L[10-13]。血肌酐下降幅度=(術后第1天血肌酐水平-術后第7天血肌酐水平)/術后第1天血肌酐水平×100%,比值越大說明腎臟恢復速度越快[14]。術后1周以上,血肌酐水平>140 μmol/L時為移植腎功能異常[15],統計兩組各時間段移植腎功能異常者占比。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 ECD組和SCD組的基線資料比較

本研究最終篩選納入供者58例,其中大部分供者捐獻雙腎,提供相應供腎110個;所有受者均接受單腎移植,匹配受者110例。經再次篩選與匹配,根據Nyberg評分,分為ECD組30例、SCD組80例,為減少混雜因素,本研究對初次腎移植者(102例)和再次腎移植者(8例)分別進行分析。初次腎移植者與再次腎移植者接受ECD和SCD供腎構成比比較,差異有統計學意義(χ2=5.398,P=0.034),見表1。

表1 初次腎移植和再次腎移植者接受ECD和SCD供腎構成比比較[n(%)]

為控制所得數據的統一性,隨訪時間控制在手術至術后6個月。根據統計結果,兩組供者性別、身高、體重、圍手術期低血壓[收縮壓(SBP)<80 mmHg或舒張壓(DBP)<50 mmHg大于30min]、圍手術期心肺復蘇史、供腎左右側、人類白細胞抗原(HLA)錯配數、熱缺血時間比較,差異均無統計學意義(P>0.05);兩組受者性別、年齡、身高、體重、體重指數(BMI)、主刀醫生、透析方式、透析時間、術前血肌酐水平等比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。以供者、受者的身高比值作為判斷移植腎大小適配性的初步指標,兩組供受者身高比無明顯差異(P>0.05)。兩組供者Nyberg評分、年齡、末次血肌酐水平、BMI、原發病(是否死于腦血管意外)、高血壓既往史及冷缺血時間比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。匹配后供、受者一般資料見表2、3。

表2 兩組供腎對應供者(初次腎移植)一般資料比較

表3 兩組供腎對應受者(初次腎移植)一般資料比較

2.2 兩組受者術后早期并發癥及腎功能恢復情況比較

ECD組與SCD組受者術后AR(12.0%vs.7.8%)和DGF(28.0%vs.19.7%)發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);SCD組中2例受者為原發性移植腎無功能(PNF);ECD組與SCD組受者術后6個月移植腎失功發生率分別為4.0%和6.5%,失功原因均考慮為AR;ECD組與SCD組均有1例受者發生移植腎帶功死亡,死亡原因為肺部感染所致呼吸衰竭(1例)和感染性休克(1例),見表4。

表4 兩組供腎對應受者(初次腎移植)術后早期并發癥、血肌酐、eGFR及移植腎功能異常者占比比較

觀察受者術后第1～12天(住院期間)及術后第1、3、6個月腎功能恢復情況,結果顯示:術后第1天,ECD組受者血肌酐水平略低于SCD組;術后第2～12天、術后第1個月ECD組受者血肌酐水平均高于SCD組,但差異無統計學意義(P>0.05);術后第3、6個月,ECD組受者血肌酐水平均高于SCD組,差異有統計學意義(P<0.05),見圖1、表4;兩組術后第7天肌酐下降幅度比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

圖1 兩組供腎對應受者(初次腎移植)術后第1～12天血肌酐水平

以受者eGFR表示移植腎功能。術后第7天及術后第1、3、6個月,ECD組受者eGFR均低于SCD組,其中兩組術后第3、6個月eGFR有明顯差異(P<0.05)。術后第7天及術后第1、3個月,兩組移植腎功能異常者占比均無明顯差異(P>0.05);術后第6個月,ECD組移植腎功能異常者占比高于SCD組,差異有統計學意義(52.0%vs.10.4%,P<0.001),見表4。

2.3 初次腎移植受者術后第6個月出現移植腎功能異常影響因素的logistic回歸分析

將可能影響初次腎移植受者術后第6個月出現移植腎功能異常相關變量納入單因素logistic回歸模型,術后第6個月移植腎功能異常賦值為1,移植腎功能恢復正常賦值為0。結果顯示:Nyberg評分(OR=1.193,95%CI:1.089～1.307,P<0.001)、供者年齡(OR=1.075,95%CI=1.026～1.125,P=0.002)、供者末次血肌酐(OR=1.007,95%CI:>1.000～1.013,P=0.049)、受者年齡(OR=1.044,95%CI:0.996～1.094,P=0.073)、受者術前血肌酐(OR=0.998,95%CI:0.996～1.000,P=0.076)與術后第6個月出現移植腎功能異常相關,見表5。進一步將單因素分析中P<0.1的相關因素納入多因素回歸方程后發現,Nyberg評分是術后第6個月出現移植腎功能異常的獨立危險因素(OR=1.250,95%CI:1.012～1.544,P=0.039),見表6。

表5 受者(初次腎移植)術后第6個月出現移植腎功能異常的單因素分析

表6 受者(初次腎移植)術后第6個月出現移植腎功能異常的多因素分析

2.4 再次腎移植者中兩組供受者的資料

再次腎移植者包括ECD組受者5例,SCD組3例,術前的基線資料均與初次移植者相似。術后并發癥中,ECD組有2例發生DGF,SCD組未發生DGF;SCD組1例發生AR,ECD組未發生AR;兩組均未發生PNF;術后早期人/腎均存活。血肌酐下降幅度及術后第1個月血肌酐水平均與初次移植者相似,術后第3、6個月移植腎功能均正常。

3 討 論

腎移植手術是目前治療ESRD的首選治療方式,而ECD供腎的應用是腎移植領域緩解腎源不足問題的重要途徑。對ECD供腎的研究,有助于指導合理選擇ECD供腎,減少不必要的器官丟棄,避免更多術后并發癥的發生。

3.1 ECD和SCD供腎

本研究結果顯示,兩組受者在腎移植術后AR、移植腎DGF的發生率無明顯差異(P>0.05),與既往報道一致[2];PNF發生率較低,這可能與本研究樣本量較小有關。一項多中心回顧性研究提示,DGF是ECD受者發生移植腎功能喪失的獨立危險因素[16],早期干預可減少DGF的發生及縮短持續時間,對ECD供腎長期存活有治療意義;ECD組與SCD組受者在術后第6個月時的移植腎失功發生率分別為4.0%和6.5%,受者移植腎帶功死亡率分別為4.0%和1.3%。以上早期術后并發癥發生率未見明顯差異(P>0.05),移植腎和受者的安全性、恢復情況均較好。MERION等[5]研究表明,在移植后早期,由于手術過程本身和術后并發癥相關風險,ECD受者的死亡率會高于候選受者,且死亡風險升高需要7個月以上才能恢復到SCD組的水平。而本研究中兩組受者的存活率均較高,這可能與腎移植醫師技術、免疫排斥藥物等的進步有關,ECD供腎移植后早期受者能獲得較好的生存獲益。

3.2 冷缺血時間

本研究中,ECD供腎在總體供腎中占比為27.3%,在初次腎移植者中占24.5%。這與MERION等[5]的研究結果相符合。兩組供者年齡、末次血肌酐水平、原發病、高血壓既往史、Nyberg評分均有明顯差異(P<0.05)。同時,ECD組冷缺血時間明顯長于SCD組(P<0.05)。BRENNAN等[17]研究表明,冷缺血時間大于24 h及30 h時,會相應增加腎移植失敗風險。本研究中兩組供腎冷缺血時間均小于24 h,其中ECD組供腎的冷缺血時間更長,考慮與ECD組供者血液循環更不穩定,供者入院至器官獲取前準備時間相對更短,未能更早聯系受者入院行術前準備,導致器官獲取至腎移植手術前時間延長有關。影響因素分析結果提示,冷缺血時間并非術后第6個月出現移植腎功能異常的獨立影響因素,這與KAYLER等[18]研究結果一致。

3.3 Nyberg評分

兩組受者術后第1個月血肌酐水平及eGFR無明顯差異(P>0.05),術后第7天肌酐下降幅度也未見明顯差異,提示術后住院期間ECD組受者移植腎功能恢復情況與SCD組一致;至術后第3、6個月兩組出現明顯差異,ECD組受者血肌酐水平更高,eGFR更低,提示SCD組在術后第3、6個月時移植腎功能恢復得更好,腎功能更穩定。此外,為了進一步采用血肌酐水平反映受者的移植腎功能,本研究以“術后1周以上,血肌酐水平>140 μmol/L”為移植腎功能異常;術后第3個月時,兩組受者移植腎功能異常者占比未見明顯差異,尚可認為ECD組在術后第3個月時腎功能恢復情況與SCD組一致;而術后第6個月時,ECD組移植腎功能異常者占比明顯高于SCD組。經多因素分析顯示,Nyberg評分增加是術后第6個月出現移植腎功能異常的獨立危險因素。Nyberg評分是基于供者年齡、高血壓病史、末次血肌酐、死亡原因、供受者HLA錯配數等5個因素所計算出的供腎質量得分。在本研究中,Nyberg評分更高的ECD組在術后早期各時間段移植腎功能異常者占比均高于SCD組,但到術后第6個月時才出現明顯差異(P<0.05),這可能與腎移植手術和免疫抑制治療等因素對早期移植腎功能的影響有關。隨著時間的推移,腎移植手術本身導致的移植腎缺血再灌注損傷、應激反應的影響逐漸減弱,同時維持性免疫抑制治療的程度逐漸降低,藥物毒性的影響逐漸減少,Nyberg評分對移植腎功能的影響程度也就隨之增大。術后第6個月受者往往已從腎移植手術后恢復,免疫維持治療的藥物劑量經過不斷調整,基本達到長期維持劑量,對腎功能的影響減弱,Nyberg評分增加所致的供腎功能異常情況也表現出來。

3.4 ECD-再次腎移植

本研究中,ECD供腎較SCD供腎更多用于再次腎移植,初次腎移植及再次腎移植組中ECD占比有明顯差異(24.5%vs.62.5%,P<0.05),這表明腎移植醫師更傾向于使用“ECD-再次腎移植”的搭配,以期受者取得更大的生存獲益。這與PANCHAL等[19]的研究符合:再次移植使用ECD供腎提高了患者生活質量,降低了醫療成本,并且由于SCD供腎的等待時間更長,對于需要再次移植的患者,接受ECD供腎是有益的。再次腎移植者中DGF和AR的發生情況與初次腎移植者相似,人/腎均存活,均未發生PNF,且早期肌酐下降幅度也較好。ECD供腎用于再次腎移植的療效與安全性目前值得肯定,但因為本中心開展尸體供腎移植以來再次腎移植數量仍較少,本研究納入的樣本量小,后續需要擴大樣本量或利用前瞻性研究行進一步分析。

綜上所述,ECD與SCD供腎在異體腎移植術后早期受者并發癥及人/腎存活率方面無明顯差異,ECD供腎在運用于異體腎移植時有較好的療效和安全性,ECD供腎可作為移植腎的有效來源。ECD因存在更多不利于供腎存活的因素,維護時間更短,導致冷缺血時間延長,可通過加強對等待腎移植受者的隨訪,縮短術前準備時間,從而縮短冷缺血時間。Nyberg評分有助于預測受者腎移植的效果,對于Nyberg評分較高的供者應盡早干預,有望降低移植腎功能異常的發生率并改善患者預后。再次腎移植更傾向于使用ECD供腎,受者術后早期移植腎功能恢復情況良好,術后并發癥并沒有相應增加,“ECD-再次腎移植”的搭配可以讓更多移植失敗的患者獲得腎源。但本研究為回顧性研究,未來仍需要更大樣本量、更長期的隨訪觀察,獲取更多的臨床資料,對ECD供腎的質量評估、取舍及供受者的匹配標準做進一步研究,讓ECD供腎能更安全、有效、廣泛地運用在異體腎移植中,緩解移植腎的供需壓力。