遠端膽管癌術(shù)后預(yù)后影響因素分析及列線圖預(yù)測模型構(gòu)建*

趙 令,任 翱,李 偉,秦 瓊,彭秋風(fēng),馬瑞東,羅詩樵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400016)

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一種肝膽系統(tǒng)高度惡性腫瘤,根據(jù)其解剖位置的不同,可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma,pCCA)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)3個亞型。dCCA是指膽囊管匯合處以下和Vater 壺腹上方的膽總管來源的惡性腫瘤,占全部膽管癌的20%～30%[1-3]。根治性胰十二指腸切除術(shù)是目前dCCA最有效的治療手段[4],但患者術(shù)后總體預(yù)后仍較差,5年總體生存(overall survival,OS)率為25%～35%[2-3,5-6]。列線圖模型是一種圖形描述,其建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上,可將多因素回歸分析的結(jié)果以圖像呈現(xiàn)并簡化風(fēng)險評估,反映各個影響因素對結(jié)局變量的影響程度[7]。本研究旨在運用列線圖模型對每例患者進行風(fēng)險評分來預(yù)測患者術(shù)后OS,以早期識別具有生存高風(fēng)險的患者,探究影響dCCA患者術(shù)后生存的臨床病理因素,從而指導(dǎo)dCCA患者的外科治療策略,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2022年7月本院收治的行手術(shù)治療的74例dCCA患者臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前臨床診斷為dCCA;(2)行根治性手術(shù)(R0切除)或姑息性手術(shù)(R1切除);(3)術(shù)后病理證實為dCCA;(4)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在手術(shù)禁忌無法行手術(shù)治療;(2)失訪患者。

1.2 方法

1.2.1資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)回顧性分析患者的一般資料、術(shù)前實驗室檢查結(jié)果、術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果、手術(shù)相關(guān)資料及術(shù)后病理檢查結(jié)果,患者術(shù)后采用門診復(fù)查、電話回訪等方式進行隨訪。OS定義為手術(shù)日至患者出現(xiàn)臨床死亡或最近1次隨訪,末次隨訪時間為2022年9月24日。

1.2.2觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括:(1)術(shù)前實驗室檢查結(jié)果,如總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)等;(2)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果,如腹部增強CT或腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等;(3)術(shù)中資料,如手術(shù)時間、出血量、術(shù)中輸血等;(4)術(shù)后病理檢查結(jié)果,如分化程度、腫瘤大小、切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。腫瘤分期使用美國癌癥聯(lián)合委員會(American joint committee on cancer,AJCC)第7版dCCA TNM分期系統(tǒng)進行評估。

1.2.3列線圖模型

為了增加臨床實用性,使用X-tile 3.6.1軟件確定變量的最佳臨界值,將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量進行統(tǒng)計分析。ALT的臨界值為175 U/L,AST的臨界值為94 U/L,CEA的臨界值為3.6 ng/mL,腫瘤最大直徑的臨界值為1.5 cm,手術(shù)時間的臨界值為545 min,術(shù)中出血量的臨界值為250 mL;根據(jù)臨界值將術(shù)前CA19-9分為≤30.8、>30.8～606.5、>606.5 ng/mL 3個組,將術(shù)前總膽紅素分為≤4.0、>4.0～8.8、>8.8 mg/dL 3個組,將淋巴結(jié)陽性比率(lymph node ratio,LNR)分為0、>0～0.2、>0.2 3個組。采用單因素Cox回歸分析確定與dCCA患者預(yù)后相關(guān)的危險因素,將單因素分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析,以確定影響患者預(yù)后的獨立危險因素。所有的獨立危險因素被用于構(gòu)建列線圖模型來預(yù)測dCCA患者術(shù)后1、3、5年OS率。采用一致性指數(shù)(C-index)、校正曲線和受試者工作特征曲線下面積(area under curve,AUC)等驗證方法來驗證預(yù)測模型的一致性和區(qū)分度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用R4.2.1和SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以中位數(shù)表示;計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示,比較采用χ2檢驗;采用log-rank檢驗進行Cox回歸分析;采用R軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測模型;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

74例dCCA患者臨床資料見表1。dCCA患者術(shù)后的中位OS為18.9個月,術(shù)后1、3、5年OS率分別為63.6%、37.8%和28.1%。

表1 臨床資料(n=74)

2.2 單因素及多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,dCCA患者術(shù)后OS與術(shù)前總膽紅素、術(shù)前CA19-9、術(shù)前CEA、T分期、N分期、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、LNR、手術(shù)時間、術(shù)中出血量及腫瘤分化程度相關(guān)(P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,術(shù)前CA19-9、T分期、淋巴結(jié)清掃總數(shù)及術(shù)中出血量是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素(P<0.05),見表2。

表2 影響dCCA患者術(shù)后生存的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 列線圖模型的構(gòu)建

構(gòu)建dCCA患者術(shù)后生存的列線圖模型,見圖1。

圖1 列線圖

各影響因素對dCCA患者術(shù)后生存的影響程度以分值形式呈現(xiàn),見表3。如某患者術(shù)前CA19-9為25.0 ng/mL,T分期為T2,淋巴結(jié)清掃總數(shù)為8個,術(shù)中出血量為200 mL,則該患者總得分為0+70+55+0=125(分),術(shù)后1、3、5年OS率分別為90%、75%、60%。

表3 列線圖預(yù)測模型各項指標(biāo)的評分(分)

為了增加臨床實用性,表中單項得分為結(jié)果最接近的整數(shù)值。

2.4 列線圖模型的驗證

與T分期、術(shù)前CA19-9比較,列線圖模型的C-index和1、3、5年OS率的AUC更高,表明該列線圖模型預(yù)測dCCA患者術(shù)后OS的區(qū)分度更好,見表4、圖2。校正曲線結(jié)果顯示,列線圖模型對dCCA患者術(shù)后1、3、5年OS率的預(yù)測值和實際觀測值基本一致,表明該列線圖模型的一致性較好,見圖3。

圖2 列線圖預(yù)測模型的受試者工作特征曲線

圖3 列線圖預(yù)測模型的校正曲線

表4 腫瘤T分期、術(shù)前CA19-9和列線圖預(yù)測模型的C-index和AUC

2.5 列線圖預(yù)測模型的臨床應(yīng)用

本研究對所有研究對象按照列線圖預(yù)測模型進行評分,通過得分的中位數(shù)將所有研究對象分為高風(fēng)險組(得分≥185分)和低風(fēng)險組(得分<185分)。高風(fēng)險組術(shù)后中位OS為9.1個月,術(shù)后1、3、5年OS率分別為41.8%、15.6%和5.2%,而低風(fēng)險組術(shù)后中位OS為27.3個月,術(shù)后1、3、5年OS率分別為89.3%、64.6%和56.5%,低風(fēng)險組術(shù)后OS優(yōu)于高風(fēng)險組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖4。

圖4 高風(fēng)險組和低風(fēng)險組dCCA患者的生存曲線

3 討 論

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的進步,dCCA患者的手術(shù)切除率增加,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率降低,但患者術(shù)后的總體預(yù)后較差,本研究通過對行手術(shù)治療的dCCA患者預(yù)后有關(guān)的臨床病理因素進行分析,探討其預(yù)后不良的獨立危險因素,通過構(gòu)建列線圖模型,篩選出具有生存高風(fēng)險的患者,指導(dǎo)dCCA患者術(shù)后的外科治療策略。研究結(jié)果表明,術(shù)前CA19-9、T分期、淋巴結(jié)清掃總數(shù)及術(shù)中出血量是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素。

多數(shù)學(xué)者認為術(shù)前CA19-9是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素[8-10]。CA19-9不僅是一種診斷膽管癌的重要標(biāo)志物,也是目前公認的膽管癌的獨立預(yù)后因素。KURAHARA等[10]對105例dCCA患者進行回顧性研究,多因素Cox回歸分析表明血清CA19-9水平可作為獨立預(yù)后因素,血清CA19-9>37.0 U/mL的dCCA患者生存時間短于血清CA19-9≤37.0 U/mL的患者,中位OS分別為31.5、78.4個月。本研究也證實術(shù)前CA19-9水平是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素,然而本研究通過X-tile軟件計算獲得最佳臨界值,根據(jù)患者術(shù)前CA19-9水平將所有患者分為≤30.8、>30.8～606.5、>606.5 ng/mL 3個組,但術(shù)前CA19-9的最佳臨界值仍需要大樣本量、多中心的研究來進一步確定。同時,本研究結(jié)果顯示,術(shù)前CA19-9對dCCA患者術(shù)后OS預(yù)測的C-index為0.616,預(yù)測術(shù)后1、3、5年OS率的AUC分別為0.689、0.596和0.646,預(yù)測效能一般。

腫瘤的TNM分期綜合腫瘤大小(T)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N)和有無遠處轉(zhuǎn)移(M)3個方面對腫瘤進行評估。本研究通過多因素Cox回歸分析顯示,T分期是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素。同時,T分期對dCCA患者術(shù)后OS預(yù)測的C-index為0.597,預(yù)測術(shù)后1、3、5年OS率的AUC分別為0.557、0.664、0.730。在第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)dCCA分期標(biāo)準(zhǔn)中,腫瘤浸潤深度(depth of invasion,DOI)被用于T分期,相較于第7版AJCC分期系統(tǒng)將膽管壁的侵犯狀態(tài)用于分期,一些研究證實基于DOI的T分期比基于侵犯狀態(tài)的T分期能更準(zhǔn)確地預(yù)測dCCA患者的術(shù)后OS[11-13]。TAMURA等[14]對121例接受胰十二指腸切除術(shù)的dCCA患者進行回顧性研究,多因素Cox回歸分析表明DOI是患者術(shù)后生存的獨立影響因素,浸潤深度>8 mm提示預(yù)后不良。近年來,一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)DOI在部分患者中不能獲得,所以采用腫瘤浸潤厚度(invasive tumor thickness,ITT)用于T分期[12,15]。ITT可用腫瘤浸潤成分的最大垂直距離來表示。ZHAO等[16]根據(jù)LTT將110例dCCA患者分為ITT<1、1～<5、5～<10、≥10 mm 4個組,多因素Cox回歸分析顯示ITT是患者術(shù)后生存的影響因素,這4組的5年OS率分別為100.0%、71.4%、35.1%、15.5%。但ITT能否代替DOI用于dCCA患者分期,目前仍存在爭議,需要進一步研究證實。

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響dCCA患者預(yù)后的一個重要因素。AJCC第7版dCCA N分期根據(jù)區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)分為N0期(無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N1期(有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。有研究表明,LNR能夠更好地預(yù)測dCCA患者術(shù)后的生存[6,17-18]。YOU等[18]對251例接受手術(shù)治療的dCCA患者進行回顧性分析,多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示LNR是患者術(shù)后生存的影響因素,但本研究未能證實這一結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)清掃淋巴結(jié)總數(shù)是dCCA患者術(shù)后生存的影響因素,淋巴結(jié)清掃總數(shù)<10個提示預(yù)后不良,因此對dCCA患者行手術(shù)治療時應(yīng)當(dāng)注意對區(qū)域淋巴結(jié)進行充分清掃,術(shù)后病理檢查應(yīng)當(dāng)仔細計數(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)量及陽性淋巴結(jié)數(shù)量,有助于預(yù)測患者的術(shù)后生存并指導(dǎo)術(shù)后的綜合治療策略。

綜上所述,術(shù)前CA19-9水平高、T分期晚、淋巴結(jié)清掃總數(shù)<10個及術(shù)中出血量多是dCCA患者術(shù)后預(yù)后不良的獨立危險因素,本研究通過構(gòu)建和驗證列線圖模型來預(yù)測dCCA患者術(shù)后1、3、5年OS率,模型的區(qū)分度和一致性較好,對幫助臨床醫(yī)生為患者提供更加個性化和精準(zhǔn)化的診療方案有一定的指導(dǎo)意義。但本研究也有一定的局限性:(1)為回顧性研究,在病例選擇時可能存在一定的選擇偏倚。(2)研究樣本量有限,盡管內(nèi)部驗證的結(jié)果提示列線圖模型的區(qū)分度和一致性較好,但缺乏外部驗證來評估其普遍性,故研究結(jié)論需要通過多中心的研究來證實。(3)最新的AJCC第8版dCCA T分期標(biāo)準(zhǔn)已使用DOI取代了腫瘤侵犯膽管壁的狀態(tài),但本研究納入的病例時間跨度大,早期的病理檢查報告中未能給出DOI,因此仍使用AJCC第7版T分期。