阿帕替尼三線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效性與安全性研究*

李鐵鋼,崔志強(qiáng)

(1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院腫瘤科,石家莊 050082;2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外一科,河北邯鄲 056000)

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種高侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約占所有肺癌的15%。其生物學(xué)特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快,2/3以上患者首診時(shí)便為廣泛期SCLC(ES-SCLC),未接受積極治療的患者平均生存期僅2～4個(gè)月[1-3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)之間相互作用,刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、遷移和新血管的形成,在腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。血管生成同樣是SCLC進(jìn)展過(guò)程中的重要因素,阻斷VEGF和VEGFR之間的相互作用可以有效抑制SCLC生長(zhǎng)。

阿帕替尼是一種選擇性靶向VEGFR2的新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,通過(guò)與VEGFR2結(jié)合達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用,進(jìn)而抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移[5-7]。目前批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及以上治療或既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者。此外,多種癌癥臨床試驗(yàn)正在開展,包括非SCLC、肉瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌及食管鱗癌等,研究結(jié)果表明阿帕替尼對(duì)多種晚期惡性腫瘤具有較強(qiáng)抑制作用。為此,本課題組開展了一項(xiàng)阿帕替尼三線治療ES-SCLC的單中心、雙臂、開放標(biāo)簽的前瞻性臨床研究,探討靶向藥物阿帕替尼治療ES-SCLC的可行性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院收治的50例ES-SCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為ES-SCLC;(3)主要器官功能良好;(4)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1版),二線治療后腫瘤評(píng)估為疾病進(jìn)展,均有可測(cè)量病灶;(5)預(yù)期壽命≥3個(gè)月;(6)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重器官功能障礙;(2)凝血功能障礙或有出血傾向;(3)高血壓患者經(jīng)降壓藥物治療,血壓仍控制不佳;(4)患者依從性差或不能配合隨訪;(5)研究者判斷的其他不符合入組要求的條件。根據(jù)治療藥物的不同分為阿帕替尼組(試驗(yàn)組,27例)和安慰劑組(對(duì)照組,23例)。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1治療方式

試驗(yàn)組每天早餐后30 min口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103,生產(chǎn)批號(hào)191028KF)250 mg,治療持續(xù)到疾病進(jìn)展(PD)、患者退出、不可接受的毒性或死亡發(fā)生,如出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)需要停藥。通過(guò)影像學(xué)檢查(CT或磁共振成像)進(jìn)行腫瘤評(píng)估,基線腫瘤評(píng)估至少包括胸部、腹部和骨盆的增強(qiáng)CT及腦部的增強(qiáng)磁共振成像,第6周進(jìn)行CT檢查評(píng)價(jià)療效,以后每6周進(jìn)行CT檢查評(píng)價(jià)療效,如出現(xiàn)PD則停藥行最佳支持治療。對(duì)照組給予安慰劑及對(duì)癥支持治療,根據(jù)病情需要隨時(shí)行影像學(xué)檢查。

治療期間持續(xù)監(jiān)測(cè)生存情況,每日監(jiān)測(cè)血壓1次,每2周查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖,隨訪截至2021年6月30日,采用電話及門診隨訪。

1.2.2觀察指標(biāo)

研究的主要終點(diǎn)為中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS),次要終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應(yīng)發(fā)生率。(1)PFS定義為從患者入組到PD或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間,以先發(fā)生者為準(zhǔn)。(2)根據(jù)RECIST1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià),分別判定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(3)采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)v4.0版評(píng)價(jià)不良反應(yīng),分級(jí)1～5級(jí)。觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示,比較采用χ2檢驗(yàn),采用Kaplan-Meier法評(píng)估并繪制生存曲線圖,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

50例研究對(duì)象血尿便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常,有高血壓病史5例,均無(wú)心肌梗死、卒中病史。兩組一般資料見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

2.2 療效評(píng)估

試驗(yàn)組治療時(shí)間1.5～12.0個(gè)月,CR 0例,PR 4例,SD 13例,PD 10例,中位PFS為4.0個(gè)月,ORR為14.8%(4/27),DCR為63.0%(17/27)。對(duì)照組中位PFS為0.9個(gè)月。試驗(yàn)組較對(duì)照組PFS延長(zhǎng)了3.1個(gè)月,PD或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降62%(HR=0.38,95%CI:0.20～0.73,P<0.001),見圖1。

圖1 兩組PFS曲線

2.3 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況

試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)均為1～2級(jí),予以對(duì)癥治療可耐受,見表2。

表2 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況(n=27)

3 討 論

ES-SCLC失去了手術(shù)機(jī)會(huì),目前主要以化療、放療、小分子酪氨酸激酶抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療為主。過(guò)去,雖然EP/IP方案一線化療有效率較高,但絕大部分患者會(huì)短期內(nèi)復(fù)發(fā)并對(duì)進(jìn)一步化療產(chǎn)生耐藥,導(dǎo)致生存期縮短,預(yù)后極差[8-9]。盡管初始鉑類化療的反應(yīng)率很高,但幾乎所有ES-SCLC患者隨后會(huì)短期復(fù)發(fā),拓?fù)涮婵凳俏ㄒ猾@批的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物。據(jù)報(bào)道,在一線化療后,拓?fù)涮婵翟赟CLC患者中的反應(yīng)率為5%～17%。免疫治療時(shí)代,程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑已經(jīng)改寫了ES-SCLC一線治療的歷史。2019年IMpower133研究結(jié)果公布,阿替利珠單抗獲批用于ES-SCLC一線治療。2020年CASPIAN研究結(jié)果奠定了度伐利尤單抗一線治療的地位。程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑納武利尤單抗的單藥治療仍然具有一定的挑戰(zhàn)性[10],目前在后線治療具有一席之地。2022年5月27日美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)公布了ASTRUM-005研究結(jié)果,國(guó)產(chǎn)新藥斯魯利單抗獲批ES-SCLC的一線治療[11-13]。免疫聯(lián)合化療雖然已經(jīng)成為一線治療,但治療費(fèi)用昂貴,且患者總生存期僅延長(zhǎng)2個(gè)月,后線治療仍然存在未滿足的醫(yī)學(xué)需求。

新生血管是惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、侵襲的重要基礎(chǔ),VEGF可激活腫瘤干細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[14],抗血管生成治療已經(jīng)在很多實(shí)體腫瘤治療上取得了突破。PASSION研究中將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為SCLC二線治療,中位PFS為3.6個(gè)月,中位總生存期為8.4個(gè)月,提示了血管生成抑制劑治療SCLC的有效性[15]。還有文獻(xiàn)報(bào)道SCLC是高度血管化的腫瘤,高表達(dá)VEGFR2和VEGFR3,是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的重要因素[16]。近年來(lái),抗血管靶向治療在SCLC開展了很多臨床試驗(yàn)并取得一些陽(yáng)性結(jié)果。國(guó)產(chǎn)藥物安羅替尼的三線治療研究結(jié)果顯示,相較于安慰劑,安羅替尼治療既往接受過(guò)二線以上化療的SCLC患者,PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月[17-18]。

阿帕替尼片是小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,它可以結(jié)合VEGFR2細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷,抑制其磷酸化,從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo),達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用,發(fā)揮抗腫瘤作用,在多種實(shí)體瘤治療中效果明顯,不良反應(yīng)可以耐受[19-23]。研究發(fā)現(xiàn),與其他同種類型的小分子酪氨酸激酶抑制劑比較,阿帕替尼在很低的濃度即能有效抑制VEGFR,選擇性抑制VEGFR2的作用更強(qiáng)[24-25]。本研究結(jié)果顯示,阿帕替尼三線治療ES-SCLC的中位PFS為4.0個(gè)月,ORR為14.8%,DCR為63.0%,較對(duì)照組PFS延長(zhǎng)了3.1個(gè)月,PD或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降62%,不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征,均未超過(guò)2級(jí)。

綜上所述,阿帕替尼三線治療ES-SCLC有效、安全,其可作為高齡、體力狀態(tài)差、不耐受化療、拒絕化療及后線治療患者的一種有效、安全的方案。