腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)癥狀與便秘的相關(guān)性研究*

袁飛燕,方 向,金 珊,秦 雨,鄭曉鈺,談 露,劉桂章

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,合肥 230000;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心,合肥 230000)

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson disease,WD)是一種銅代謝異常引起的常染色體隱性遺傳性疾病,因ATP7B基因突變導(dǎo)致P型ATP酶功能減弱或喪失,血清銅藍(lán)蛋白合成減少,銅經(jīng)膽道排泄障礙,在肝臟、大腦、腎臟、角膜等臟器沉積,出現(xiàn)進(jìn)行性肝損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎損傷和角膜色素環(huán)(K-F)等[1]。臨床上,該病除造成上述損害外,腸道功能異常,特別是便秘也較常見,尤其多見于出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦型WD患者,而且隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀減輕,便秘也可得到相應(yīng)緩解。既往一項(xiàng)針對(duì)WD患者自主神經(jīng)功能障礙的研究發(fā)現(xiàn)[2],WD患者出現(xiàn)便秘的概率為51%。目前對(duì)腦型WD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與便秘的關(guān)系研究較少。本研究探討腦型WD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與便秘之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年5-8月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心治療的40例腦型WD患者為研究對(duì)象,其中男23例,女17例;年齡10～50歲,平均(28.20±11.54)歲;病程0.5～27.0年,平均(11.93±8.10)年。WD的診斷參照2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的WD診治指南[1],將WD根據(jù)臨床表現(xiàn)分為腦型、肝型、其他類型及混合型。便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性便秘專家共識(shí)意見(2019,廣州)》[3]中功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。便秘分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)羅馬Ⅳ功能性排便障礙的分型標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合腦型WD診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)能配合臨床調(diào)查、肛門直腸壓力檢測(cè)及排糞造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有卒中、頭部外傷、腦炎、中毒、糖尿病神經(jīng)病變等病史;(2)有胃腸道手術(shù)史或器質(zhì)性胃腸疾病史;(3)有心、腎等嚴(yán)重疾病;(4)有嚴(yán)重精神行為異常或者溝通障礙,不能配合;(5)有肛門直腸壓力檢測(cè)或排糞造影檢查禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022AH-65),患者及家屬知情同意。

1.2 方法

收集患者的一般資料,包括性別、年齡、病程、家族史。所有患者使用神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)價(jià)量表(改良Young量表)[6]、便秘程度評(píng)價(jià)量表(CCS量表)[7]進(jìn)行評(píng)分。為方便研究,根據(jù)改良Young量表評(píng)分結(jié)果將40例患者分為3組,A組為0～<20分,B組為20～40分,C組為>40～60分。采用肛腸壓力檢測(cè)儀(合肥奧源科技發(fā)展有限公司)對(duì)患者進(jìn)行肛門直腸壓力檢測(cè)。囑患者左側(cè)臥位,膝蓋彎曲,檢查部位完全暴露,將設(shè)置為0的測(cè)壓探頭插入肛管,患者休息3 min后常規(guī)行肛門直腸壓力檢測(cè),自動(dòng)讀取肛管靜息壓、直腸靜息壓、直腸力排壓、肛管殘余壓、最大縮榨壓、持續(xù)收縮時(shí)間、初始感覺閾值、初始便意容量、最大耐受閾值。所有患者在檢測(cè)前7 d停止服用瀉藥、刺激胃腸道的藥物或者其他可能影響檢測(cè)結(jié)果的藥物,檢查當(dāng)日清晨用開塞露(或者灌腸)排空糞便。排糞造影檢查時(shí)將200 mL硫酸鋇200%(W/V)經(jīng)肛門注入,分別攝取患者靜坐、提肛、強(qiáng)忍、力排時(shí)的直腸和乙狀結(jié)腸黏膜相,觀察其充盈情況,判斷其功能及器質(zhì)性改變情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組CCS評(píng)分比較

A、B、C組CCS評(píng)分分別為(3.50±3.41)、(17.04±5.05)、(24.69±2.89)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=38.20,P<0.001)。

2.2 各組肛門直腸壓力比較

各組直腸靜息壓、肛管靜息壓、持續(xù)收縮時(shí)間、肛管殘余壓、初始感覺閾值、初始便意容量、最大耐受閾值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),最大縮榨壓、直腸力排壓、直腸壓力增加比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 各組肛門直腸壓力比較

2.3 便秘情況

40例患者中共34例便秘,其中B組21例便秘,C組13例便秘,均為Ⅳ型,改良Young量表評(píng)分>28分時(shí)容易出現(xiàn)便秘。

2.4 Pearson相關(guān)分析

改良Young量表評(píng)分與CCS評(píng)分呈正相關(guān),與最大縮榨壓、直腸力排壓、直腸壓力增加呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表2。

表2 Pearson相關(guān)分析

3 討 論

銅是人體必需的微量元素之一,對(duì)維持人體正常生理功能至關(guān)重要。食物中的銅經(jīng)銅轉(zhuǎn)運(yùn)體1(copper transporter 1,CTR1)由小腸腸道上皮細(xì)胞吸收后通過門靜脈釋放到血液循環(huán)中,大多數(shù)銅再隨CTR1進(jìn)入肝細(xì)胞。ATP7B蛋白在肝臟中高表達(dá),與細(xì)胞質(zhì)中的銅離子結(jié)合成銅藍(lán)蛋白;當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中銅離子濃度增加時(shí),ATP7B蛋白遷移到膽管,通過膽汁分泌將多余的銅排泄到下消化道[8-10],約80%的內(nèi)源性銅可同膽汁一起排泄到腸道中,除了少量被重吸收外,大部分隨糞便排出體外。經(jīng)過飲食進(jìn)入消化道的未吸收的銅,即外源性銅,也會(huì)在糞便中排出。

WD患者由于銅代謝機(jī)制障礙,腸道排銅明顯減少,無法排出的銅沉積于全身各個(gè)組織器官,導(dǎo)致相應(yīng)部位功能障礙。作為銅主要排泄通道的腸道也直接或者間接受影響,出現(xiàn)腸道動(dòng)力異常或黏膜屏障受損,引起便秘、腹瀉、腹脹、腹痛、厭食、惡心、嘔吐等腸道功能異常的表現(xiàn)[11-13]。患者腸道功能異常,不但損害身心健康,也會(huì)影響綜合驅(qū)銅的治療效果。因此,如何通過改善腸道功能恢復(fù)原有的排銅途徑也值得進(jìn)一步研究。

改良Young量表通過8個(gè)方面共16個(gè)項(xiàng)目對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分,可以直觀地反映WD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,具有較高的信度和效度[6],評(píng)分越高,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越嚴(yán)重。CCS評(píng)分從排便頻率、排凈程度、排便力度、排便時(shí)間、腹痛程度、每24小時(shí)排便不成功的次數(shù)、排便時(shí)需要的輔助治療、便秘持續(xù)時(shí)間8個(gè)方面評(píng)估患者便秘嚴(yán)重程度,最高為30分,其分值越高,便秘越嚴(yán)重。肛門直腸壓力檢測(cè)是診斷便秘的常見及必要的方法[14],其安全、客觀、無創(chuàng),主要采用運(yùn)動(dòng)學(xué)和靜態(tài)學(xué)相結(jié)合的手段研究各段腸道與肛管(包括盆底)在不同狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)方式。它不僅能測(cè)量直腸和肛門在靜息、收縮和排便時(shí)的壓力變化,反映肛門、直腸和盆底不同肌肉群在這3種狀態(tài)下的功能和協(xié)調(diào)職能,還能評(píng)估患者肛門和直腸的動(dòng)力、感覺功能,提示肛門及直腸是否存在結(jié)構(gòu)異常。排糞造影檢查是在患者排便過程中對(duì)其肛管直腸部及盆底作動(dòng)、靜態(tài)觀察的檢查方法,在顯示該部器質(zhì)性或(和)功能性病變方面具有獨(dú)特作用[15]。

本研究發(fā)現(xiàn),腦型WD患者改良Young量表評(píng)分>28分時(shí)容易出現(xiàn)便秘,其便秘以直腸推進(jìn)力不足為主,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度與便秘呈正相關(guān)。趙漫麗等[2]研究表明,120例出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的WD患者中便秘者61例,而且自主神經(jīng)功能障礙與神經(jīng)精神癥狀中的焦慮、抑郁存在相關(guān)性,自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重,患者神經(jīng)精神癥狀越嚴(yán)重,與本研究結(jié)果相似。隋思蓓[16]的研究顯示,帕金森病便秘患者以直腸推進(jìn)力不足為主,與本研究結(jié)果相似,但帕金森病早晚期肛門直腸測(cè)壓結(jié)果無差異性,與本研究結(jié)果有差異。腦型WD患者腦損害以錐體外系癥狀為主但并不是錐體外系疾病,帕金森病屬于錐體外系疾病,這可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。

綜上所述,大部分腦型WD伴便秘患者存在腸道動(dòng)力不足,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度與便秘呈正相關(guān)。在今后的臨床工作中,或?qū)⒏纳颇c道動(dòng)力、恢復(fù)WD患者腸道生理排銅功能作為治療WD的另一重要靶點(diǎn)。本研究存在著一些不足之處:由于本研究的主要目的是研究腦型WD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與便秘的關(guān)系,在目前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒有納入肝型、混合型及其他型WD患者為對(duì)照,需要對(duì)除腦型以外的WD患者進(jìn)行進(jìn)一步的比較研究;樣本量較小,今后可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,驗(yàn)證研究結(jié)果。