腦卒中后認知障礙風險預測工具的范圍綜述

夏得月 王清 蔣園園 史慧玲 陳雁

腦卒中后認知障礙（Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI)是腦卒中后患者常見的后遺癥狀[1]，約1/3的腦卒中后患者存在不同程度的認知能力損害[2]，PSCI與患者死亡風險增加、殘疾和依賴程度增加、抑郁情緒發(fā)生以及生活質量下降密切相關，給社會帶來嚴重的經(jīng)濟及照護負擔[3]。PSCI的明確診斷一般在腦卒中事件后3～6個月，一旦發(fā)生難以逆轉。因此，早期識別、預防并管理PSCI高危人群至關重要。穩(wěn)健的PSCI風險預測工具有助于腦卒中后患者的風險分層，為采取針對性的早期預防措施提供決策依據(jù)[4]。近年來，開發(fā)、驗證及應用PSCI風險預測工具的相關研究迅速增多，然而各研究在適用人群、構建方法、驗證方法、預測因子、預測效能及臨床應用上存在較大異質性。因此，本研究遵循澳大利亞循證衛(wèi)生保健中心(Joanna Briggs Institute，JBI)提出的范圍綜述方法學框架[5]，對國內(nèi)外PSCI風險預測工具的研究現(xiàn)況、研究方法和研究內(nèi)容進行描述和總結，以期為臨床護理實踐及未來研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 確定研究問題

根據(jù)PIPOST模式確定研究問題。①目標人群(Population)：≥18歲的腦卒中患者；②干預措施(Intervention)：腦卒中后患者認知障礙風險預測工具相關證據(jù)，包括預測工具的開發(fā)、驗證及應用；③應用人群(Professional)：臨床醫(yī)護人員；④結局(Outcome)：預測性能評價指標，包括ROC曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、敏感度、特異度等；⑤情景(Setting)：神經(jīng)內(nèi)科、隨訪門診及社區(qū)居家等；⑥證據(jù)類型(Type of evidence)：公開發(fā)表的前瞻性或回顧性原始研究。

1.2 文獻納入和排除標準

根據(jù)確定的研究問題界定文獻的納入和排除標準。納入標準：①研究對象為≥18歲的腦卒中患者；②研究內(nèi)容為開發(fā)或驗證腦卒中后患者認知障礙風險預測工具；③研究設計為前瞻性或回顧性原始研究。排除標準：①非中、 英文文獻；②無法獲取全文；③未說明預測工具的內(nèi)容或方法；④重復發(fā)表；⑤各類型綜述、學位論文、會議摘要及研究方案等。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、the Cochrane Library、CINAHL、Web of Science，檢索時限為建庫至2022年8月31日。通過主題詞和自由詞結合的方式進行文獻檢索，檢索范圍為標題、摘要及關鍵詞等常用字段。正式檢索前，研究團隊先在PubMed數(shù)據(jù)庫中進行預檢索，在對檢索結果分析討論后，修正檢索策略，進行正式檢索。以中國知網(wǎng)為例，中文數(shù)據(jù)庫檢索式為：（SU%=卒中+中風+腦血管意外+腦梗死+腦梗塞+腦缺血+腦出血+腦血管疾病+中風后）AND（SU%=認知障礙+認知功能障礙+認知功能減退+認知能力下降+認知損傷）AND（SU%=預測+評估+篩查+識別）。以PubMed為例，英文數(shù)據(jù)庫檢索式：(“stroke”[MeSH Terms]OR“apoplexy*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular accident*”[Title/Abstract]OR“cerebral infarction*”[Title/Abstract]OR“cerebral ischemia*”[Title/Abstract] OR“cerebral hemorrhage*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular disorder*”[Title/Abstract]OR“post-stroke*”[Title/Abstract])AND（“cognitive dysfunction”[MeSH Terms] OR“cognitive impairment*”[Title/Abstract] OR“cognitive deficit*”[Title/Abstract]OR“cognitive decline*”[Title/Abstract])AND(“risk assessment”[MeSH Terms]OR“predict*”[Title/Abstract]OR“prognos*”[Title/Abstract]OR“assess*”[Title/Abstract]OR“identif*”[Title/Abstract] OR“recogni*”[Title/Abstract])。

1.4 文獻篩選及資料提取

由2名經(jīng)循證護理系統(tǒng)培訓的研究人員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，存在不同意見時，由2名研究人員討論后，咨詢第3名研究人員進行仲裁。2名研究人員獨立提取文獻資料信息并交叉核對結果數(shù)據(jù)，提取信息包括作者、發(fā)表年份、國家、研究設計、數(shù)據(jù)來源、研究對象特征、工具名稱、工具內(nèi)容、工具性能評價指標等。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

初步檢索獲得文獻10277篇，其中中國知網(wǎng)（n=655）、萬方數(shù)據(jù)庫（n=1172）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（n=244）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（n=74）、PubMed（n=3117）、Embase（n=3636）、The Cochrane Library（n=1103）、CINAHL（n=74）、Web of Science（n=202）。通過NoteExpress軟件剔除重復文獻后獲得文獻7393篇，閱讀文題和摘要后排除不相關文獻7304篇（研究對象、內(nèi)容、設計不符合，重復文獻或重復發(fā)表，會議論文、研究方案、案例報告、書籍、個人觀點及各類型綜述等）；閱讀全文復篩后排除63篇文獻，主要為研究對象/內(nèi)容/設計不符合（n=41），無法獲取全文（n=1），未說明評估工具的內(nèi)容或方法(n=1)，會議論文（n=20），預測性能過低（n=1）。最終納入25篇文獻[6-30]，其中英文18篇，中文7篇。

2.2 納入文獻基本特征

納入的25篇文獻發(fā)表于2012年—2022年，來自7個國家，其中中國14篇[6-13，16-17，19-20，22-23]、新加坡4篇[17，27-28，30]、意大利2篇[14，29]、韓國2篇[15，26]，英國[18]、挪威[21]及法國[24]各1篇。研究對象多集中在各類型腦卒中患者，尤其是缺血性腦卒中患者。從樣本來源來看，單中心研究15項[6-13，16-17，22-23，27-30]，樣本量106～1518例；多中心研究10項[14-15，18-21，24-26]，樣本量120～3408例；從研究設計來看，21項為前瞻性研究[6-9，11-18，21-27，29-30]，3項為回顧性研究[10，19-20]，1項為混合性研究[28]；從預測工具來看，18項研究[6-12，15-21，23-25，28]基于PSCI危險因素構建風險預測模型并驗證，6項研究[13-14，26-27，29-30]在腦卒中急性期采用神經(jīng)心理評估工具進行風險預測并驗證，1項研究[22]既采用了神經(jīng)心理評估工具預測又構建了風險預測模型。

2.3 預測工具現(xiàn)狀

2.3.1 基于神經(jīng)心理評估工具的PSCI風險預測

7項研究[13-14，22，26-27，29-30]在急性期采用神經(jīng)心理評估工具對腦卒中后患者的認知功能下降進行預測并驗證，主要包括簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）[22，30]、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[13-14，22，27，29-30]和美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)5分鐘（NINDS-CSN 5-min）測驗[26-27]。MMSE和MoCA是國內(nèi)外應用最廣泛的整體認知評估量表，總分都是30分，其中MMSE對癡呆診斷的敏感度和特異度較高，對輕度認知障礙診斷的敏感度較差；MoCA對輕度認知障礙診斷的敏感度和特異度較高，但對于文盲或受教育程度低的老年人適用性較差；NINDS-CSN 5 min測驗總分12分，可用于伴失語、忽視卒中患者認知功能的評估[1]。神經(jīng)心理評估工具的使用多集中在腦卒中后2周內(nèi)，以預測腦卒中后3～12個月的PSCI的發(fā)生風險。NINDS-CSN 5 min用于預測3個月后[26]和1年后[27]PSCI風險時，最優(yōu)界值分別為6分和7分，AUC為0.740和0.800，預測3～6個月后發(fā)生PSCI的準確率一般；MMSE用于預測3～6個月后PSCI時，最優(yōu)界值為25或27分，AUC為0.809和0.830，預測準確性較高；MoCA預測PSCI發(fā)生風險時，多以21分為界值，預測3～6個月PSCI的AUC集中在0.850～0.902，預測1年PSCI的AUC為0.890，預測性能優(yōu)于MMSE和NINDSCSN 5 min。詳見表1。

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2.3.2 基于 PSCI危險因素的風險預測模型的構建及驗證

基于PSCI危險因素的19項研究[6-12，15-25，28]共構建了22個預測模型。模型的構建方法主要包括2類：①采用回歸分析方法15項[6-12，16-17，19-20，23-25，28]，其中Logistic回歸14項、LASSO回歸1項；②采用機器學習算法4項[15，18，21-22]，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡、隨機森林、支持向量機和分類回歸決策樹各1項。模型呈現(xiàn)形式多樣，包括臨床風險評分、列線圖、回歸方程、深度學習模型等，其中12項研究[6-8，12，16-17，19-20，23-25，28]進行了列線圖或風險評分的可視化呈現(xiàn)，便于臨床醫(yī)護人員及患者使用。模型的預測因子：包含1～7個變量，涵蓋一般資料、臨床危險因素、神經(jīng)影像學信息、神經(jīng)心理學測試、生物標志物及其他等多個方面。22個模型頻次居前5位的預測因子分別是受教育程度（n=9）、年齡（n=9）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分高（n=6）、白質高信號（WMH）分級（n=6）、糖尿病（n=5）。模型的驗證包括內(nèi)部驗證和外部驗證。22個模型驗證中多以內(nèi)部驗證為主，7個模型同時進行了外部驗證[15-17，19，25，28]，驗證方法主要是10倍交叉驗證及Bootstrap重復抽樣；6個模型未進行內(nèi)外部驗證[7，9-12，22]，報告數(shù)據(jù)為模型構建組性能測試結果。預測模型區(qū)分度評價方法：①5項研究[6-8，17，24]報告了一致性指數(shù)（Concordance Index，C-Index），C-Index在0.793～0.913之間；②18項研究[9-12，15-23，25，28]報告了AUC，AUC在0.732～0.969之間。預測模型的性能評價包括區(qū)分度和校準度2部分，僅2個模型同時使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估模型的校準程度[20，24]。詳見表2。

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3 討論

3.1 腦卒中患者認知障礙早期預警值得關注

我國是腦卒中終身風險最高和疾病負擔最重的國家，在既往的臨床實踐中，醫(yī)患雙方仍多側重于肢體功能障礙的治療，較少關注認知障礙，因此PSCI又被稱為“被忽視的腦卒中后果”[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中事件可使認知障礙的風險增加5～8倍[33]，腦卒中后患者3～6個月認知障礙的發(fā)生率為31.4%～65.3%，且由于納入和排除標準、失訪人群以及認知評估量表適用性不同導致的偏倚，實際發(fā)生率遠高于當前研究報道的PSCI發(fā)生率[34-36]。與認知功能正常的患者相比，PSCI患者的死亡率明顯高于無認知障礙患者，如腦卒中后癡呆患者的5年生存率僅為39%，而同齡無癡呆的腦卒中患者生存率為75%[37]。除此以外，較無認知障礙患者，PSCI顯著提高患者的致殘率、生活依賴程度，使患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，降低患者的生活質量和日常生活能力，家庭與社會疾病負擔增加，患者回歸腦卒中前生活工作艱難[28]。

在明確PSCI診斷前，PSCI病程具有波動性，認知功能下降是可逆轉的暫時狀態(tài)[38]。雖然患者在腦卒中發(fā)生后，會短時間內(nèi)會出現(xiàn)急性的認識功能下降，但隨后的幾周時間內(nèi)，由于血管再通、再灌注及腦組織的可塑性等原因，患者的認知功能可能會有所恢復[39]。因此，早期識別PSCI高危人群并實施預防干預，可有效降低PSCI的發(fā)生率，對提高患者的生活質量，延長生存時間，減輕疾病負擔具有重要意義。

3.2 PSCI風險預測工具仍處于發(fā)展階段，有待臨床進一步驗證及完善

目前，PSCI風險預測工具主要包括在腦卒中急性期采用神經(jīng)心理測評工具的評估和基于PSCI危險因素建立預測模型。在急性期的神經(jīng)心理評估僅需要5～10 min，耗時較短，簡單易行，但測試結果可因評估者的主觀性而產(chǎn)生較大誤差，預測性能總體欠佳，難以實現(xiàn)高危人群的精準識別[40]。其中，被證實具有較好的區(qū)分度的MoCA量表[22，30]，AUC值僅為0.821～0.902，且對文盲或受教育程度低的老年人適用性較差[37，41]，準確性及適用性有待進一步提高。

基于危險因素的預測工具能夠篩選關鍵預測因子，為高危人群的早期識別提供精準靶點。然而，現(xiàn)階段研究報告的關鍵預測因子差異性較大，臨床應用可操作性及科學性有待進一步驗證。具體表現(xiàn)為：依賴于腦白質高信號分級、皮質厚度等專科性極強的神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的獲取及識別存在困難[20]；或涉及尿酸、高敏C反應蛋白等仍缺乏有力證據(jù)支持其預測性能的生物標志物[1]，科學性仍有待進一步驗證；或缺乏對認知能力下降具有先兆作用的精神行為癥狀考量[42]，存在高危人群遺漏風險。此外，從整合的報告中可知，現(xiàn)階段PSCI預測模型的重心多集中在模型的開發(fā)上，較少應用于臨床，模型評價與驗證存在一定程度的缺失及滯后，外推性及泛化性能較差，有待臨床實踐的進一步驗證及完善。

3.3 對未來研究和實踐的啟示

現(xiàn)階段PSCI風險預測工具相關研究已取得初步成效，未來PSCI風險預測研究可從以下兩個方面深入探究。一方面，挖掘PSCI早期科學、可用的關鍵預測因子，結合醫(yī)療信息系統(tǒng)構建臨床簡單、實用的預測工具，保證早期預警的精準性及持續(xù)性。另一方面，加強預測工具研究的科學性與規(guī)范性，在工具的構建及驗證時應注意：①開展多中心、大樣本研究，減少選擇偏倚；②結合臨床實際，綜合統(tǒng)計學和非統(tǒng)計學方法篩選預測因子，如在文獻研究的基礎上結合專家意見篩選臨床易獲取的預測因子，以提升工具的應用性；③豐富預測模型的構建方法，如支持向量機、隨機森林決策樹等；④完善預測工具的評價與驗證，從區(qū)分度、校準度等多維度評價模型的預測性能，同時重視模型的驗證，充分考察工具的可重復性以及外推性。

4 小結

本研究通過范圍綜述系統(tǒng)梳理了PSCI預測工具研究設計、預測因子、模型構建、評價驗證等多維度特征，為后續(xù)研究的進一步開展提出了具體的建議。總體來看，PSCI發(fā)生率高、疾病負擔較重，早期預警值得關注；現(xiàn)有風險預測工具由于準確性、適用性、應用性、科學性及外推性能等方面的局限，其臨床應用仍有待進一步完善及驗證。未來研究可結合醫(yī)療信息系統(tǒng)，挖掘早期關鍵預測因子；同時加強研究設計及模型驗證等方面的科學性與規(guī)范性，構建簡單、實用、科學、高效的臨床預測工具。