環(huán)泊酚在老年患者靜脈全麻術(shù)后恢復(fù)期不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型

尚平平，劉曉寧，何東海，陳勇，李洪影，鄭孝振*

隨著靜脈全身麻醉技術(shù)的發(fā)展以及新型麻醉藥物的應(yīng)用，越來越多的老年患者接受了較長時(shí)間的麻醉和手術(shù)，但由于老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病，對(duì)麻醉和手術(shù)的耐受性減弱，且術(shù)后并發(fā)癥相對(duì)增多，因此需要更多的麻醉恢復(fù)期管理［1］。恢復(fù)期是麻醉藥物撤退和氣管導(dǎo)管拔除的關(guān)鍵期，也是評(píng)估患者術(shù)后生命體征和身體機(jī)能恢復(fù)的重要階段［2］。多種恢復(fù)期并發(fā)癥如低血壓、鎮(zhèn)靜不足或過深、拔管反應(yīng)、認(rèn)知障礙、尿潴留等在老年患者尤其是麻醉和手術(shù)時(shí)間較長者中的發(fā)生率相對(duì)較高［3］。但目前尚缺乏關(guān)于恢復(fù)期發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素的調(diào)查報(bào)道。

丙泊酚是臨床應(yīng)用廣泛的靜脈全麻藥物，具有起效快、術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、易監(jiān)控、對(duì)肝腎功能影響小、代謝快、患者易蘇醒等優(yōu)點(diǎn)［4］。環(huán)泊酚屬于短效γ-氨基丁酸A 型（gamma-aminobutyric acid type A，GABAA）受體激動(dòng)劑，是在丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加了立體效應(yīng)，增強(qiáng)了與GABAA 受體的親和力，促進(jìn)更多的氯離子進(jìn)入細(xì)胞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和麻醉的作用，且安全性較好［5］。目前，環(huán)泊酚在消化內(nèi)鏡檢查、成人全身麻醉以及重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）鎮(zhèn)靜中應(yīng)用越來越廣泛［6］。基于此，本研究主要分析環(huán)泊酚在老年患者靜脈全麻術(shù)后恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生因素，并構(gòu)建定量預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床應(yīng)用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析方法，選取2019 年5 月～2022 年5 月期間于某院首次接受靜脈全麻手術(shù)的356 例老年患者作為研究對(duì)象，其中男性186 例，女性170例；年齡62～83 歲，平均年齡（69.8±7.5）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過（倫理批號(hào)2019-03-022），所有患者術(shù)前均簽署知情同意書，術(shù)后均康復(fù)出院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲，首次接受靜脈全麻手術(shù)者。②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，卡諾夫斯凱計(jì)分（Kanofsky performance score，KPS）≥75 分者。③符合手術(shù)指征，無明顯麻醉和手術(shù)禁忌癥者。④臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情較重，術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，需入住ICU 者。②復(fù)合型手術(shù)、中轉(zhuǎn)更換手術(shù)、手術(shù)失敗者。③手術(shù)總時(shí)間＜30min 者。④介入手術(shù)者。⑤合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、重癥感染、營養(yǎng)代謝性疾病、自身免疫性疾病者。

1.2 研究方法

患者入院后，積極完善相關(guān)血生化和影像學(xué)檢查，評(píng)估手術(shù)和麻醉風(fēng)險(xiǎn)，制定恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案，由該院經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)和護(hù)理團(tuán)隊(duì)完成。術(shù)前進(jìn)行麻醉訪視，指導(dǎo)患者術(shù)前至少禁食禁水8h。進(jìn)入麻醉室后，靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格1ml∶5mg）0.05mg/kg、依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格10ml∶20mg）0.3mg/kg、環(huán)泊酚注射液（遼寧海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200013，規(guī)格20ml∶50mg）0.4mg/kg 快速誘導(dǎo)麻醉。成功插入氣管導(dǎo)管后連接Atlan A350 麻醉呼吸機(jī)一體機(jī)［德爾格安全設(shè)備（中國）有限公司］，調(diào)整呼吸參數(shù)，監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)。緩慢靜脈注射環(huán)泊酚注射液0.4mg/kg 和枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格1ml∶50μg（按C22H30N2O2S 計(jì)）］0.1～0.25μg/（kg·h）用于麻醉維持至手術(shù)結(jié)束前10min，維持呼氣末二氧化碳分壓為35～45mmHg，平均動(dòng)脈壓為基礎(chǔ)狀態(tài)的75%～125%，中心靜脈壓為0～8mmHg，術(shù)中根據(jù)腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)麻醉深度。術(shù)后送入麻醉恢復(fù)室，并采用LD-P2020 微量泵（上海藍(lán)德醫(yī)療器械有限公司）持續(xù)鎮(zhèn)痛48h。

1.3 觀察指標(biāo)

進(jìn)入恢復(fù)室后持續(xù)觀察8h 并記錄不良反應(yīng)，包括低血壓、鎮(zhèn)靜過深、拔管反應(yīng)、認(rèn)知障礙、尿潴留等［6］。①低血壓：收縮壓持續(xù)性低于90mmHg，舒張壓持續(xù)性低于60mmHg，伴肢體濕冷等相關(guān)癥狀。②鎮(zhèn)靜不足：術(shù)后1h 自然蘇醒，伴明顯疼痛反應(yīng)。③鎮(zhèn)靜過深：術(shù)后6h 仍未能自然蘇醒。④拔管反應(yīng)：氣道明顯水腫、刺激性干咳、躁動(dòng)以及呼吸抑制等。⑤認(rèn)知障礙：根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)估量表評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙。⑥尿潴留：尿量少于100ml 并伴明顯膀胱刺激癥狀。

將356 例患者分為無不良反應(yīng)組（n=274）和不良反應(yīng)組（n=82），采用單因素分析比較兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、疾病類型、手術(shù)類型、基礎(chǔ)疾病、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvictransaminase，GPT）、血肌酐、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）；采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用逐步后退法；通過R 軟件建立列線圖，受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。取雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

356 例患者共觀察到82 例不良反應(yīng)，發(fā)生率為23.0%。其中低血壓25 例、鎮(zhèn)靜過深20 例、拔管反應(yīng)18 例、認(rèn)知障礙9 例、尿潴留10 例。

2.2 兩組患者基線資料比較

與無不良反應(yīng)組相比，不良反應(yīng)組高齡（≥70 歲）、麻醉時(shí)間（≥120min）、手術(shù)時(shí)間（≥140min）、合并基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、心腦血管疾病）、GPT≥正常參考值上限2 倍、血肌酐≥正常參考值上限2 倍、CRP≥15mg/L、NLR≥5占比升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

臨床資料無不良反應(yīng)組（n=274） 不良反應(yīng)組（n=82）χ2 值P 值性別0.0030.956男性168（61.3）50（61.0）女性106（38.7）32（39.0）年齡（歲）6.5700.010＜70198（72.3）47（57.3）≥7076（27.7）35（42.7）

續(xù)表

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

臨床資料無不良反應(yīng)組（n=274） 不良反應(yīng)組（n=82）χ2 值P 值體重指數(shù)（kg/m2）23.2±1.323.5±1.60.6590.307疾病類型0.2030.995良性腫瘤79（28.8）25（30.5）惡性腫瘤71（25.9）20（24.4）骨科手術(shù)62（22.6）19（23.2）心腦血管手術(shù)50（18.2）15（18.3）其他12（4.4）3（3.7）手術(shù)類型1.5270.217開放184（67.2）49（59.8）微創(chuàng)90（32.8）33（40.2）基礎(chǔ)疾病46（16.8）26（31.7）8.7060.003高血壓19（6.9）12（14.6）4.7070.030糖尿病10（3.6）7（8.5）3.6140.057心腦血管疾病17（6.2）7（8.5）0.5460.460麻醉時(shí)間（min）9.8420.002＜120151（55.1）29（35.4）≥120123（44.9）53（64.6）手術(shù)時(shí)間（min）16.579＜0.001＜140147（53.6）23（28.0）≥140127（46.4）59（72.0）GPT（U/L）10.3520.001＜參考值上限2 倍187（68.2）40（48.8）≥參考值上限2 倍87（31.8）42（51.2）血肌酐（μmol/L） a10.6360.001＜正常參考值上限2 倍205（74.8）46（56.1）≥正常參考值上限2 倍69（25.2）36（43.9）CRP（mg/L）16.025＜0.001＜15190（69.3）37（45.1）≥1584（30.7）45（54.9）

續(xù)表

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

GPT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；CRP：C 反應(yīng)蛋白；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。a：血肌酐正常參考值為88.4～176.8μmol/L

臨床資料無不良反應(yīng)組（n=274） 不良反應(yīng)組（n=82）χ2 值P 值NLR20.928＜0.001＜5184（67.2）32（39.0）≥590（32.8）50（61.0）

2.3 不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）的因素作為自變量，不良反應(yīng)作為因變量納入多因素Logistic 回歸分析顯示，高齡、麻醉時(shí)間、血肌酐和NLR 為恢復(fù)期發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表2）。

表2 不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型

根據(jù)回歸分析篩選的主要危險(xiǎn)因素及對(duì)應(yīng)權(quán)重通過R 軟件建立列線圖模型，總分220 分（圖1）。例如，患者年齡75 歲，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為50 分；麻醉時(shí)間130min，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為30 分；血肌酐高于正常參考值2 倍，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為60 分；NLR 值為4，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為35 分。其各項(xiàng)相加得到總分為175 分，對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大于0.99，提示恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生率極高。

圖1 恢復(fù)期不良反應(yīng)的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5 模型的預(yù)測(cè)結(jié)果

ROC 曲線結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的AUC值為0.856，95%CI=0.779～0.932，P＜0.001，敏感性為79.5%，特異性為62.9%。列線圖預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的ROC 分析見圖2。

圖2 列線圖預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的ROC 分析

3 討論

老年患者由于病情復(fù)雜、復(fù)合疾病多、機(jī)體代謝功能減退等原因，對(duì)長時(shí)間麻醉和手術(shù)的耐受性下降，為術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高的重要不利因素。環(huán)泊酚作為一種新型全麻用藥，具有起效快、恢復(fù)快、效價(jià)高等優(yōu)點(diǎn)，與GABAA 受體的親和力約為丙泊酚的5 倍，且鎮(zhèn)靜和麻醉效果更強(qiáng)、更穩(wěn)定［7］。本研究主要探討了環(huán)泊酚在老年患者靜脈全麻術(shù)后恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生情況，雖然環(huán)泊酚能夠保證較好的術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，發(fā)揮持續(xù)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，且呼吸和循環(huán)抑制作用弱，但麻醉恢復(fù)期仍有一定的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，356 例患者共觀察到82 例不良反應(yīng)，發(fā)生率為23.0%。其中低血壓25 例、鎮(zhèn)靜過深20 例、拔管反應(yīng)18 例、認(rèn)知障礙9 例、尿潴留10 例。上述不良反應(yīng)的發(fā)生增加了護(hù)理難度［8-9］。因此，深入探討麻醉恢復(fù)期發(fā)生不良反應(yīng)的主要危險(xiǎn)因素，可以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

Teng 等［10］開展的一項(xiàng)Ⅱa 期多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)陽性對(duì)照、劑量遞增的臨床研究，結(jié)果顯示環(huán)泊酚在0.1～0.5mg/kg 劑量范圍內(nèi)安全且耐受性良好。此外，結(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示，0.4～0.5mg/kg環(huán)泊酚與2.0mg/kg 丙泊酚可產(chǎn)生等效的鎮(zhèn)靜/麻醉效果，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Hu 等［11］的開放標(biāo)簽、隨機(jī)雙向交叉臨床研究同樣證實(shí)，環(huán)泊酚可持續(xù)靜脈輸注維持鎮(zhèn)靜12h，安全性、耐受性和有效性與丙泊酚相同。恢復(fù)期各種麻醉藥物撤退后，主要由機(jī)體的肝腎代謝清除，但由于老年患者肝腎功能相對(duì)較弱，藥物清除時(shí)間相對(duì)延長；麻醉和手術(shù)作為一種應(yīng)激源，增加了機(jī)體的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，也可能會(huì)影響藥物的清除過程［12-13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)組高齡（≥70 歲）、麻醉時(shí)間（≥120min）、手術(shù)時(shí)間（≥140min）、合并基礎(chǔ)疾病、GPT 和血肌酐≥正常參考值上限2 倍、CRP≥15mg/L、NLR≥5 較無不良反應(yīng)組占比升高（P＜0.05）。多項(xiàng)研究證實(shí)，高齡尤其是70 歲以上與全麻術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是臨床重點(diǎn)監(jiān)測(cè)人群［14］。麻醉和手術(shù)時(shí)間越長，所需要的麻醉藥物劑量越大，藥物清除時(shí)間越長，對(duì)各系統(tǒng)的影響程度也越深，如呼吸和心率抑制、認(rèn)知功能受損、尿潴留等［15-16］。因此，需增加恢復(fù)室的觀察時(shí)間。基礎(chǔ)疾病反映了患者的代謝能力，患有基礎(chǔ)疾病的患者受麻醉藥物的影響越敏感。GPT 和血肌酐可較好地反映機(jī)體的肝腎功能，是麻醉藥物清除的關(guān)鍵［17］。CRP 和NLR 主要反映機(jī)體的炎癥強(qiáng)度，是目前臨床應(yīng)用較多的定量指標(biāo)［18-19］。

本研究進(jìn)一步采用多因素Logistic 回歸分析顯示，高齡、麻醉時(shí)間、血肌酐和NLR 為恢復(fù)期發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。以此建立可視化的列線圖模型，ROC 曲線結(jié)果顯示，模型預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的AUC為0.856，敏感性為79.5%，特異性為62.9%，提示該模型對(duì)評(píng)估老年患者恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生具有較好的指導(dǎo)價(jià)值。通過臨床最易獲得的4 個(gè)定量指標(biāo)分析提示，該模型具有較好的操作性、準(zhǔn)確性和臨床推廣應(yīng)用潛力。

綜上所述，環(huán)泊酚在老年患者靜脈全麻術(shù)后恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，高齡、麻醉時(shí)間、血肌酐和NLR 可能是發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過構(gòu)建定量列線圖預(yù)測(cè)模型可較好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生識(shí)別高危患者，以進(jìn)行恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)。該研究的創(chuàng)新點(diǎn)為探討了老年患者麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)的發(fā)生因素，并構(gòu)建了簡(jiǎn)易的量化預(yù)測(cè)模型便于臨床應(yīng)用，具有較好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。然而，本研究也存在一定的局限性，如將此模型應(yīng)用于臨床前瞻性橫斷面研究觀察是否可以同樣取得較好的預(yù)測(cè)效能等，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。