卡瑞利珠單抗致4 級血液學毒性1 例并文獻分析

夏云強，盧秀花，陳忠光

卡瑞利珠單抗（camrelizumab，Cam）是一種IgG4 的抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體，是由我國自主研發且具有完全自主知識產權的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）之一［1］。Cam 具有選擇性高、親和力強等特點，可靶向結合CD4+及CD8+T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞等，進而增強人體自身免疫功能，但同時也會引發免疫相關不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）［2］。Cam 常見的不良反應包括反應性毛細血管增生癥、免疫相關性肺炎、免疫相關性心肌炎等［3］。應用ICI 治療后同時出現多種血液學毒性癥狀的個案報道較少［4］，目前尚未見Cam 引起多種血液學毒性癥狀的相關報道，本文就1 例食管癌患者應用Cam 聯合紫杉醇脂質體與順鉑方案后出現3 級血小板減少合并Ⅳ度白細胞（white blood cell，WBC）減少、粒細胞缺乏的病例進行探討，并對Cam 引起血液學毒性的相關文獻進行總結，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，53 歲，2023 年1 月4 日因確診食管癌6 月，為行進一步治療入院。患者此前于2022 年6 月無明顯誘因出現進食哽噎感，伴有吞咽困難，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、咳嗽、咳痰等不適，胃鏡檢查結果顯示食管癌、淺表性胃炎伴隆起糜爛、十二指腸炎，病理檢查提示食管中-低分化鱗癌，診斷結果為：胸下段食管癌cTxN2M1期（即IVB 期），頸部淋巴結轉移瘤，腹腔、腹膜后淋巴結轉移瘤。給予注射用紫杉醇（白蛋白結合型）［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193309，規格100mg］300mg/次，每21 天給藥1 次，聯合注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028，規格0.1g）0.4g/次，每21天給藥1 次，以21 天為1 個周期，共治療2 個周期。患者于2022 年9 月19 日行胸腔鏡探查手術，考慮無根治性手術指征，于2022 年10 月8 日起給予食管、縱隔姑息性放療和化療聯合治療，放療劑量為50.4Gy/28 次，化療方案為每周給予注射用紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規格30mg）90mg/次，每7 天給藥1 次，聯合注射用順鉑（凍干型）（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規格20mg）40mg/次，每7 天給藥1 次治療，以7 天為1 個周期，共治療4 個周期，患者可耐受，未出現血液系統不良反應，并于2022 年11 月28 日放療結束后出院。患者否認其他慢性疾病；否認手術史、外傷史、輸血史；否認肝炎史、血液系統疾病史；否認食物、藥物過敏史；否認吸煙史；偶有少量飲酒史，100g/月。入院檢查結果顯示體溫36.2℃，呼吸17 次/min，脈搏70 次/min，血壓104/79mmHg，體表面積1.82m2。體格檢查未見明顯異常。入院診斷為：食管胸下段惡性腫瘤（中-低分化鱗癌 cTxN2M1 期，即ⅣB 期），頸部淋巴結繼發性惡性腫瘤，腹腔、腹膜后淋巴結轉移瘤。

2023 年1 月5 日輔助檢查結果顯示：WBC 為6.3×109/L，中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）為4.29×109/L，血小板計數（platelet count，PLT）為148×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為97g/L。2023 年1 月6日采取注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格200mg/瓶）200mg/次聯合注射用紫杉醇脂質體270mg/次、注射用順鉑（凍干型）40mg/d（每周期的第1～3日）的方案進行治療。2023 年1 月11 日復查血常規，結果顯示：WBC 為2.44×109/L、ANC 為1.99×109/L、PLT 為68×109/L、Hb 為95g/L，立即給予糖皮質激素及升血小板、升WBC 治療：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20030727，規格40mg（按C22H30O5計）］40mg/次，qd，靜脈滴注；注射用重組人白介素-11［齊魯制藥有限公司，國藥準字S20030016，規格1.5mg（1200 萬U）/瓶］3mg/次，qd，皮下注射；人粒細胞刺激因子注射液（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S19980010，規格150μg/瓶）300μg/次，qd，皮下注射，密切觀察患者有無出血。2023 年1 月14 日復查血常規，結果顯示：WBC 為0.67×109/L、ANC 為0.31×109/L、PLT 為41×109/L、Hb 為74g/L，提示Ⅳ度WBC減少、Ⅲ級血小板減少，符合抗腫瘤治療后骨髓抑制。患者既往應用注射用紫杉醇脂質體及注射用順鉑（凍干型）時未出現骨髓抑制，臨床藥師考慮與本次治療聯用注射用卡瑞利珠單抗有關，輔助檢查結果顯示大便常規潛血試驗陽性，考慮患者可能存在消化道出血，給予云南白藥膠囊（云南白藥集團股份有限公司，國藥準字Z53020799，規格每粒裝0.25g）0.5g/次，tid，口服進行止血治療，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［山東安信制藥有限公司，國藥準字H20133353，規格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g，C10H12N4O5S 0.25g）］ 4.5g/次，q8h， 靜脈滴注以預防感染，并繼續給予糖皮質激素、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月15 日復查血常規，結果顯示WBC 為1.14×109/L、ANC 為0.46×109/L、PLT 為47×109/L、Hb 為76g/L， 停用云南白藥膠囊和糖皮質激素，繼續進行預防感染、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月18 日復查血常規，結果顯示WBC 為12.15×109/L、ANC 為10.76×109/L、PLT 為74×109/L、Hb 為76g/L，停用注射用重組人白介素-11、人粒細胞刺激因子注射液及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，患者出院，囑患者出院后加強營養。2023 年1 月28 日隨訪，血常規結果顯示WBC 為6.08×109/L、ANC為4.41×109/L、PLT 為180×109/L、Hb 為96g/L。患者于2023 年1 月29 日再次入院，給予注射用卡瑞利珠單抗聯合注射用紫杉醇脂質體、注射用順鉑（凍干型）治療，2023 年2 月4 日復查血常規，結果顯示WBC 為5.27×109/L、ANC 為4.41×109/L、PLT 為157×109/L、Hb 為98g/L，未出現骨髓抑制。2023 年2 月22 日隨訪結果顯示，患者雙肺多發結節灶，考慮轉移瘤可能性大，腹膜后淋巴結較前增大，評估病情進展后考慮更換治療方案，后失訪。

2 討論

2.1 藥物不良反應關聯性評價

患者既往無血液系統疾病，既往應用紫杉醇脂質體聯合順鉑治療4 個周期后未出現骨髓抑制，而2023 年1 月6 日行Cam 聯合紫杉醇脂質體、順鉑治療后，于2023 年1 月14 日出現WBC、ANC、PLT 和Hb 明顯降低，考慮與Cam 有關。

根據關聯性評價方法［5］進行評判，結果表明：①藥物的使用過程與不良反應發生有明確的時間相關性。②Cam 的藥品說明書中明確可能會導致中性粒細胞缺乏、WBC 減少及血小板減少等不良反應。③停用Cam 且采取措施進行對癥治療后，患者血小板、WBC 及中性粒細胞計數逐漸恢復至正常。④治療前，患者血小板、WBC 及中性粒細胞計數均正常，暫不考慮疾病進展或腫瘤侵犯所引起。⑤前期應用紫杉醇脂質體及順鉑時患者未出現血小板減少、WBC 減少及中性粒細胞缺乏的臨床表現。經評價，該患者出現骨髓抑制的不良反應為“很可能”。

依據藥品不良反應因果關系評定方法中的計分推算法［6］進行評價，其中，評分≥9 分為有關，評分為5～8 分為很可能有關，評分為1～4 分為可能有關，評分≤0 分為可疑。該患者應用Cam 與不良反應的相關性評分為6 分，即很可能相關，提示患者發生粒細胞缺乏、Ⅲ級血小板減少等不良反應可能與Cam 聯用紫杉醇脂質體、順鉑有關。該患者于2023 年1 月29 日入院再次行Cam 聯合紫杉醇脂質體、順鉑方案進行治療，治療后隨訪患者，未再出現血小板降低、中性粒細胞缺乏和WBC 減少的情況。

2.2 Cam 致血液學毒性的作用機制及文獻分析

Cam 致血液學毒性的作用機制尚不完全清楚。Cam 相關的irAEs 以皮膚毒性、肺臟毒性、心臟毒性、肝臟毒性、甲狀腺毒性等為主［3］，Cam 引起的irAEs 可能與T 淋巴細胞活化平衡被破壞進而導致免疫反應異常增強有關［7］。有研究表明［8］，接受PD-L 或PD-L1 藥物治療的患者發生中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的概率分別為0.94%及2.8%，與血液學irAEs 相關的血小板減少癥為免疫性血小板減少癥，Cam 的藥品說明書提示免疫性血小板減少癥的發生率為1.7%，其中Ⅲ級的發生率為1.2%，Ⅳ級的發生率為0.5%。相關研究提示［9］，應用ICI前存在免疫性疾病可增加免疫性血小板減少癥的發生率，且患者的皮膚、黏膜可出現不同程度的出血。本例患者無免疫系統疾病，但在血小板下降的同時出現Hb 下降、大便潛血試驗陽性，考慮有潛在的消化道出血。

以“卡瑞利珠單抗”“SHR-1210”“不良反應”“致”或“病例”為檢索詞檢索中國知網（CNKI）、萬方醫學網、維普數據庫中的相關文獻，以“Camrelizumab”“SHR-1210”“adverse”（“induced” or “followed” or “related” or “associated”）為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、Embase 數據庫中的相關文獻，檢索時間均為建庫至2022 年9 月30 日。只收集Cam 相關irAEs 的個案報道類文獻，逐一閱讀題目及摘要后，排除非個案報道的臨床療效觀察、臨床指南及專家共識的文獻，且文獻中需明確記錄患者信息、不良反應發生情況及處理措施，剔除irAEs 描述不全及irAEs 因果關系無法判斷的報道。由3 位研究者對文獻進行獨立篩選，其中2 位為該院負責臨床藥物不良反應上報工作并有5 年以上工作經驗的臨床藥師，另外1 位為從事抗腫瘤藥物專業工作10 余年的臨床藥師。研究者們獨立篩選后進行交叉核對并討論，最終確定納入分析文獻共29 篇，其中Cam引起重度血小板減少癥的報道僅2 篇。其中，1 例為胃癌患者應用Cam 0.2g/次，每2 周給藥1 次，用藥第2 個周期的第2 天出現血小板下降，第5 天PLT 為13×109/L，應用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后無好轉，于第2 次用藥后第28 天死亡［10］；另1 例為胃癌患者應用Cam 0.2g/次，每21 天給藥1 次，聯合替吉奧口服20mg，第1～14 天每天給藥2 次，以21 天為1 個周期，用藥第6 個周期第6 天患者出現糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能指標異常合并嚴重血小板減少（PLT 為25×109/L），給予重組人白介素-11 皮下注射1.5mg/次，qd，第15 天PLT恢復至222×109/L［11］。2 例患者均未再繼續應用Cam。結合本例患者，Cam 聯合化療可引起血小板重度減少，并可能引發出血等嚴重不良事件，提示臨床應用Cam 的過程中需嚴密監測PLT 的變化。

ICI 引起中性粒細胞減少較為少見，未見Cam引起粒細胞缺乏的相關報道。有研究顯示，替雷利珠單抗治療淋巴瘤時，患者發生粒細胞減少的概率可達14.3%［12］，ICI 相關性中性粒細胞減少癥目前尚缺乏特征性的診斷標準，需與其他病因導致的中性粒細胞減少癥進行鑒別。目前報道的粒細胞減少相關irAEs 均為3～4 級，患者均停用ICI 并給予糖皮質激素聯合重組人粒細胞刺激因子治療，大多數患者的粒細胞在2 周左右恢復正常［13］。

3 小結

本例患者既往無中性粒細胞減少病史，經Cam聯合化療后第8 天出現Ⅳ度WBC 減少合并粒細胞缺乏、Ⅲ級血小板減少，考慮與Cam 及化療藥物相關，患者前期應用化療藥物期間未出現骨髓抑制的不良反應，提示臨床應用Cam 的過程中需監測患者的血常規。

綜上所述，應用Cam 聯合化療期間，需嚴密觀察患者血小板、WBC 及中性粒細胞減少情況，若出現重度血小板減少，則需監測Hb 情況、觀察有無出血的臨床表現，粒細胞減少患者易并發感染，可經驗性給予相關抗菌藥物預防感染。