CD56陽性對急性髓系白血病預后影響的研究進展

鄭碧惠

【摘要】? CD56 抗原最初被認為是一種自然殺傷細胞的標志物，后來發(fā)現(xiàn)它也在包括急性髓系白血病（AML）在內(nèi)的幾種淋巴造血腫瘤中表達。CD56抗原在AML的 各亞型中表達各異，主要在M1、M2、M4和M5中表達。CD56抗原的表達對AML患者的治療效果和預后具有預測作用，臨床上一般表現(xiàn)為總生存期短、完全緩解率低和復發(fā)率高的特點。本文綜述了近10年來CD56抗原在AML中的研究進展。

【關(guān)鍵詞】? 急性髓系白血病； CD56 ；預后；影響

中圖分類號：R733.71? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）01-0123-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.01.040

1? ? 引言

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種發(fā)生于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-3]。因為其高度的異質(zhì)性，所以精確診斷和規(guī)范化治療是提高治療水平和改善患者預后的關(guān)鍵。目前，臨床上主要使用細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學等方法進行綜合診斷。其中免疫分型檢測可以幫助對AML作出更精確的診斷和分型，但其在評估預后中的價值仍存在一定爭議[1]。CD56抗原作為免疫球蛋白家族的一員，其對AML預后的影響研究已有一些報道，雖有些爭議，但普遍認為CD56陽性患者的緩解率低、容易復發(fā)[4]。本文對近10年來 CD56在急性髓系白血病診療方面的研究進展進行了綜述。

2? ? CD56抗原概述

CD56抗原是一種存在于細胞表面的糖蛋白，又稱神經(jīng)細胞黏附分子（NCAM），屬于免疫球蛋白家族的一員，其相對分子質(zhì)量約為2 ～2.2 × 10⁵。CD56 抗原最初被認為是一種自然殺傷（nature killer，NK）細胞的標志物，后來發(fā)現(xiàn)它也在包括急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病在內(nèi)的幾種淋巴造血腫瘤中表達[3]。其為一種重要的細胞因子，也是γ干擾素合成的重要原料。CD56抗原表達亦可用于區(qū)分意義未明的單株免疫球蛋白血癥和原發(fā)性漿細胞增多癥。此外，近年來有研究表明，CD56 抗原表達對AML患者的完全緩解 （complete remission， CR） 、持續(xù)時間和存活率有顯著影響，CD56陽性患者一般具有較短的總體生存期（overall? survival，OS）、較低的 CR 率和較短的 CR 持續(xù)時間[3-4]等。

3? ? CD56抗原在急性髓系白血病中的表達和意義

在AML患者中，CD56抗原的陽性率約為15%～30%，但其在各個亞型中的表達情況各異[4-6]。郭睿等[6]在對83例CD56陽性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CD56在M2中表達率最多，為54.2%，M5次之，為20.5%，再次是M1，為12.0%；Alegretti等[7]發(fā)現(xiàn)，CD56在M4中表達率最高，為37.5%，M5次之，為25.0%，再次是M2，為12.5%；王琰等[1]研究發(fā)現(xiàn)，CD56在M2中表達率最高，為52.2%，M5次之，為30.4%，再次是M1，為13.0%。從以上研究中不難發(fā)現(xiàn)，雖然CD56在各個亞型中表達各異，但在M2和M5中基本都是屬于高表達。

CD56對AML患者的治療效果和預后的預測作用已有一些報道，但仍沒有得出一致結(jié)論[8-9]，這可能與治療方案、患者年齡、病例數(shù)有關(guān)。

3.1? ? 年齡的影響? ? （1）低齡患者：馬麗等[8]對40例2～12歲AML患者的CD56抗原表達與其預后的關(guān)系進行研究，其中CD56陽性患兒和CD56陰性患兒各20例。40例AML患兒經(jīng)過常規(guī)化學治療后，經(jīng)臨床診斷記錄和統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，CD56陽性組和陰性組的 CR率無明顯區(qū)別，均在80%左右（P>0.05），但CD56陽性組患兒的 OS和無病生存期（disease free survival， DFS）分別為0.85年和0.67年，明顯低于CD56陰性組的1.21年和1.10年，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，治療1年后，CD56陽性組患兒的復發(fā)率為30%，顯著低于陰性組的90%（P<0.05）。作者認為，與CD56陰性患兒相比，CD56陽性患兒的總生存期和無病生存期均較短，且易復發(fā)。（2）中齡患者：為了排除低齡和高齡對預后的影響，李倩等[10]研究了171例14～60歲AML患者中CD56陽性對治療效果和預后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD56陽性組（n=52）患者的中位總生存期和中位無病生存期分別為14.2個月和12.7個月，明顯低于CD56陰性組（n=119）患者的39.4個月和34.1個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，CD56陽性組患者的總復發(fā)率和1年內(nèi)復發(fā)率分別為64.3%和37.5%，明顯高于CD56陰性組的34.3%和17.9%（P<0.05）。這些結(jié)果表明，CD56陽性是AML患者預后的不利因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[11]，CD56陽性細胞高表達P糖蛋白，該蛋白能將抗腫瘤藥物從細胞內(nèi)泵出，出現(xiàn)多藥耐藥性，這也是CD56陽性患者在相同治療方案條件下，其總生存期和無病生存期較短的重要原因之一。（3）高齡患者：趙慧慧等[12]對118例60歲以上的高齡AML患者的CD56抗原表達與其預后的關(guān)系進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD56陽性組（n=24）患者治療1個療程后的CR率與CD56陰性組（n=94）相差不大，均在56%左右。但是CD56陽性患者的中位總生存期（9個月）明顯短于CD56陰性患者（18個月），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明CD56 陽性可能是高齡AML患者總生存期的獨立預測因素。宮文玉等[13]對138例61～78歲的高齡AML患者的CD56抗原表達與其預后的關(guān)系進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)常規(guī)化療后，CD56 陽性組（n=74）和CD56陰性組（n=64）的CR率相差不大，但是CD56陽性組的OS和DFS分別為2.70年和1.64年，均明顯短于CD56陰性組的3.13年和2.70年（P<0.05）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)CD56抗原表達與復發(fā)情況呈負相關(guān)，即CD56陽性患者復發(fā)風險比CD56陰性患者更高。以上結(jié)果表明，CD56抗原表達與OS、DFS和復發(fā)情況有關(guān)，CD56陽性會縮短患者的OS和DFS，并提高復發(fā)率。該結(jié)論與劉莎等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CD56與成人AML患者的預后之間有顯著相關(guān)性一致。但是在劉莎等的研究中，CD56陽性組和陰性組的中位OS并無顯著性差異，與宮文玉等[13]的研究結(jié)果不一致，猜測可能與納入研究的患者年齡有關(guān)。（4）其他年齡患者：王琰等[1]對75例18～80歲AML患者的免疫表型分析發(fā)現(xiàn)，CD56陽性組患者（n=23）的中位OS和DFS分別為10個月和7個月，明顯低于CD56陰性組患者（n=52）的15個月和14個月，并且CD56陽性組患者的復發(fā)率（80%）明顯高于陰性組（35%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。千靈紅等[15]探討了145例5～75歲的AML患者的CD56抗原表達與其預后的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，CD19陰性CD56陽性組患者（n=31）的1年復發(fā)率為77.4%，而 CD19陽性CD56陰性組患者（n=9）的復發(fā)率為0%，說明CD56陽性AML患者更易復發(fā)。這些研究結(jié)果均表明CD56抗原表達是AML患者不良預后的重要因素。

3.2? ? 與預后相關(guān)的其他抗原? ? CD56抗原在急性髓系白血病中的表達，被認為是與總生存期、無病生存期、完全緩解率和復發(fā)率有關(guān)的不良預后因素，但其預測作用有限，需要研究更多的預后參數(shù)，比如CD7。CD7 抗原是T淋巴細胞的特異性標志物，在約30% 的 AML 患者中表達，與髓系惡性腫瘤的不良預后有關(guān) [16]。Rai等[3]對87例AML患者的免疫表型分析發(fā)現(xiàn)，10例雙陽性組（CD7+、CD56+）的OS和 RFS最短，分別為339 d和249 d，而47例雙陰性組（CD7-、CD56-）最長，分別為521 d和424 d。而單陽性組（CD7-、CD56+，n=21）和（CD7+、CD56-，n=9）的OS和RFS介于雙陽性組和雙陰性組之間，且單陽性組（CD7-、CD56+）的OS和RFS分別為462 d和407 d，明顯長于（CD7+、CD56-）的409 d和311 d。說明如果單純分析CD56陽性或陰性這個參數(shù)，并不能得出CD56陽性患者的OS和RFS比CD56陰性患者較短的結(jié)論。因此，研究AML患者的預后可能需要更多的預后參數(shù)，如CD7。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)雙陽性組（CD7+、CD56+）的CR率最低，只有50%，且DFS最短（221 d），而雙陰性組（CD7-、CD56-）的CR率最高，有74%，且DFS最長（381 d），與Suxuki等[17]的研究結(jié)果相符，他們也發(fā)現(xiàn)雙陽性組（CD7+、CD56+）的CR率最低，DFS最長。

AML/ETO+型患者約占MAL患者的12%～20%，是一種被普遍認為預后相對良好的白血病亞型[18]。趙娟等[19]研究了60例12～72歲AML/ETO+型患者中CD56表達與預后的關(guān)系，其中CD56陽性患者39例，CD56陰性患者21例。研究發(fā)現(xiàn)，CD56抗原在M2中表達率最高，為81.8%，M4次之，為5.1%。患者在經(jīng)過1個療程的治療后，CD56陽性組的CR率和1年復發(fā)率分別為56.4%和30.8%，而CD56陰性組分別為85.7%和4.8%，差異顯著（P<0.05），即CD56陽性患者的CR率較低，并且較易復發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，CD56陽性組的OS和DFS分別為19個月和13個月，明顯低于CD56陰性組患者的28個月和20個月，即與CD56陰性患者相比，CD56陽性患者的預后整體較差。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，CD56陽性患者約有23%出現(xiàn)髓外浸潤，而CD56陰性患者只有約5%出現(xiàn)髓外浸潤。而白血病的髓外浸潤過程中，可能生成某些促癌生長因子，從而加速疾病惡化導致不良預后。Yang等[20] 研究表明，與 CD56陰性患者相比，CD56陽性患者具有復發(fā)率高、OS短和DFS短等特點；Iyiyaman等[21] 研究也發(fā)現(xiàn)，CD56陽性AML 患者比CD56陰性患者具有更高的復發(fā)風險，其總復發(fā)率和1年復發(fā)率均顯著高于CD56陰性患者，且該規(guī)律同樣適用于急性早幼粒細胞白血病。

4? ? 展望

綜上所述，CD56抗原在AML患者中表達具有獨特的生物學特征和臨床意義，主要表現(xiàn)為臨床治療效果較差、總生存期較短和易復發(fā)等特點，但其具體的生理機制尚未明晰，有可能是因為CD56陽性細胞高表達P糖蛋白，容易出現(xiàn)多藥耐藥性，使預后變差[7，22]；也有可能是CD56表達的同時，還伴有其他因子的高表達（如CD7、CD11b），多種因子的共同作用，使得AML患者的病情更加復雜，從而導致不良預后[3，23]；也有可能是CD56表達的同時，會形成一種高腺苷酸屏障，降低細胞的黏附力，從而使得癌細胞更容易侵襲性生長，使其治療效果變差、易復發(fā)[4，24]；也可能與年齡有關(guān)[11-13，25-27]。因此，在治療方案的選擇和復發(fā)監(jiān)測過程中，均應引起重視，并需要進一步研究證明CD56抗原表達在AML中的生物學特征和預后差的機制。另外，CD56陽性AML 患者是否需要更高的給藥劑量或更強給藥方案尚不清楚，有待進一步深入研究。

參考文獻

[1]? ? 王琰.CD56在急性髓系白血病中的表達及意義[D].青海大學，2016.

[2]? ?DORES G M， D EVESA S S，CURTIS R E，et al. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States，2001 -2007 [J]. Blood， 2012，119 （1）：34-43.

[3]? ?RAI S，SINGH S，GUPTA R. Prognostic significance of CD56 and CD7 in acute myeloid leukaemia and their outcome [J].Am J Blood Res 2020，10（4）：109-117.

[4]? ? 王琰，熊輝霞. CD56在急性髓系白血病的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2016，22（12）：2345-2348.

[5]? ? 范銀銀，張宏，李軍，等.CD56在急性髓細胞白血病的表達及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2015，41（8）：895-897.

[6]? ? 郭睿，沈安俐，王琰，等.CD56陽性急性髓系白血病患者的免疫表型分析[J].中國實驗血液學雜志，2015，23（5）：1231 -1234.

[7]? ? ALEGRETTI A P，BITTAR C M，BITTENCOURT R，et al.The expression of CD56 antigen? is associated with poor? prognosis in? patients with acute myeloid leukemia[J].Rev Bras Hematol Hemoter，2011，33（3）：202-206.

[8]? ? 馬麗，蒯文霞，祁海嘯，等.急性髓系白血病患兒CD56抗原的表達與其預后的關(guān)系[J].當代醫(yī)藥論叢，2019，17（24）：24-25.

[9]? ?XU S，LI X，ZHANG J，et al.Prognostic value of CD56 in patients with acute myeloid leukemia： a meta- analysis [J].J Cancer Res Clin Oncol，2015，141（10）：1859-1870.

[10]? ? 李倩，李勁高，周茂華，等.白血病細胞CD56抗原表達與急性髓系白血病患者預后的關(guān)系[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2016，43（2）：283-289.

[11]? ?CHANG H，BRANDWEIN J，YI Q L，et al.Extramedullary infiltrates of AML are associated with CD56 expression，llq23 abnormalities and inferior clinical outcome[J].Leuk Res，2014，28 （10）：1007-1011.

[12]? ? 趙慧慧，黃佳瑜，朱雨，等.CD56 陽性老年急性髓系白血病患者的臨床特征及預后分析[J].老年醫(yī)學與保健，2017，23（6）：492-495.

[13]? ? 宮文玉，倪良勝，林春.CD56 抗原與老年急性髓系白血病療效及預后的相關(guān)性[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2017，16（21）：2125-2128.

[14]? ? 劉莎，魏旭東，米瑞華，等.CD56在t（8;21）成人急性髓系白血病患者中的表達及其與預后的相關(guān)性分析[J].中華血液學雜志，2015，36（8）：676-681.

[15]? ? 干靈紅，陳葆國，顏榮文，等. CD56在急性髓系白血病細胞上的表達及微小殘留病分析[J].檢驗醫(yī)學，2010，25（5）：360-364.

[16]? ?Montesinos P，Rayón C，Vellenga E. Clinical significance of CD56 expression in patients with acute promyelocyticleukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline-based regimens[J].Blood，2011，117（6）：1799-1805.

[17]? ? SUXUKI R，MURATA M，KAMI M，et al.Prognostic significance of CD7+ CD56+ phenotype and chromosome 5 abnormalities for acute myeloid leukaemia Mo[J].Int J Hematol， 2003， 77（5）： 482-489.

[18]? ?BUCCISANO F，MAURILLO L，DEL PRINCIPE MI，et al. Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia[J].Blood，2012，119（2）：332-341.

[19]? ? 趙娟，張海. CD56 表達對伴有AML/ETO 的急性髓系白血病患者預后影響的分析[J].中國實驗血液學雜志，2020，28（1）：63-67.[20]? ?YANG D H，LEE J J，MUN Y C，et al. Predictable prognostic factor of CD56 expression in patients with acute myeloid leukemia with t（8：21） after high dose cytarabine or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Am J Hematol，2007，82（1）：1-5.

[21]? ? IRIYAMA N，HATTA Y，TAKEUCHI J，et al. CD56 expression is an independent prognostic factor for relapse in acute myeloid leukemia with t（8;21）[J].Leuk Res，2013，37（9）：1021-1026.

[22]? ? RASPADORI D，DAMIANI D，MICHIELI M，et al. CD56 and PGP expression in acute myeloid leukemia： impact on clinical outcome[J].Haematologica，2002，87（11）：1135-1140.

[23]? JuncàJ，Garcia-Caro M，Granada I，et al．Correlation of CD11b and CD56 expression in adult acute myeloid leukemia with cytogenetic risk groups and prognosis[J].Ann Hematol，2014，93（11）：1483-1489.

[24]? ? WALMOD P S，KOLKOVA K，BEREZIN V，et al．Zippers make signals：NCAM-mediated molecular interactions and signal transduction[J].Neurochem Res，2004，29（11）： 2015-2035.

[25]? ?CHANG H，SALMA F，YI Q L，et al.Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients with acute myeloid leukemia [J].Leuk Res，2004，28（1）：43-48.

[26]? ? JIANG A，JIANG H，BRANDWEIN J，et al. Prognostic factors in normal karyotype acute myeloid leukemia in the absence of the FLT3-ITD mutation [J].Leuk Res，2011，35（4）：492-498.

[27]? ? PARDO L M，VOIGT A P，AIONZO T A，et al.Deciphering the Significance of CD56 Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia：A Report from the Children's Oncology Group [J].Cytometry B Clin Cytom，2020，98（1）：52-56.

（收稿日期：2022-10-29）