兒童傳染性單核細胞增多癥并發肝損害的現狀調查及風險分析

黎金成　謝彩娥　趙少霞

【摘要】? 目的? ? 探討兒童傳染性單核細胞增多癥（IM）伴肝損害現狀，并分析其發病風險。方法? ? 選取2017年12月—2020年12月東莞東華醫院接收的145例IM患兒作為研究對象，按照是否有肝功能損害將其分為肝損害組與非損害組，比較2組年齡、性別、主要臨床表現、外周血指標等情況，分析其風險。結果? ? 年齡越大伴肝損害發生率越高（P<0.05）；男女伴肝損害發生率無統計學差異（P>0.05）；相比非損害組，肝損害組的IM持續發熱時間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大患兒均顯著增加（P<0.05）；相比非損害組，肝損害組的WBC>10×109/L患兒占比明顯增加（P<0.05）。結論? ? 年齡、發熱時間、持續發熱時間7 d以上、肝脾腫大及外周血異常淋巴細胞等在IM伴肝損害中明顯增加，通過開展早期免疫調節和護肝治療可能減輕IM患兒肝功能損害程度。

【關鍵詞】? 傳染性單核細胞增多癥； 兒童； 肝損害； 現狀調查； 風險分析

Investigation and risk analysis of infectious mononucleosis complicated with liver damage in children

Li Jincheng，Xie Caie，Zhao Shaoxia.The Donghua Hospital of Dongguan City，Dongguan，Guangdong? ?523000

【Abstract】? Objective? ? To investigate the status and risk of infectious mononucleosis（IM）with liver damage in children. Methods? ? A total of 145 children with IM received in our hospital from December 2017 to December 2020 were selected as the research object.They were divided into liver damage group and non-damage group according to whether there was liver function damage.The differences of age，gender，main clinical manifestations and peripheral blood indexes between the two groups were compared，and their significant risks were analyzed.Results? ? It was found that the older the age，the higher the incidence of liver damage（P<0.05）；However，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）；Compared with the non-injury group，the im lasting fever time of more than 7 days and patients with splenomegaly or liver enlargement in the liver injury group were significantly increased（P<0.05）；Compared with the non-injury group，the WBC of the liver injury group was>10×109/L patients increased significantly（P<0.05）.Conclusion? ? Age，fever time，continuous fever time of more than 7 days，hepatosplenomegaly and abnormal peripheral blood lymphocytes increased significantly in IM with liver damage；Early effective immunomodulation and liver protection therapy may reduce the degree of liver function damage in children with IM.

【Key Words】? Infectious mononucleosis； Children； Liver damage； Status survey； Risk analysis

中圖分類號：R512.7? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）16-0013-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.005

傳染性單核細胞增多癥（IM）是由EB病毒引起的以侵犯淋巴系統為主的急性自限性傳染病，典型臨床三聯征為發熱、咽峽炎和淋巴結腫大[1-2]，可合并肝脾腫大，外周淋巴細胞及異型淋巴細胞增高。病程常呈自限性，多數預后良好，少數可出現噬血綜合征等嚴重并發癥。經口密切接觸是本病的主要傳播途徑，如親吻、共用餐具或咀嚼食物喂食嬰兒，飛沫傳播也有可能。兒童傳染性單核細胞增多癥并發肝損害的原因是EB病毒經過繁殖復制，迅速激活細胞免疫，形成活化的抑制性Ｔ細胞單核細胞，影響全身淋巴組織及具有淋巴細胞的組織與器官，由于淋巴組織廣泛分布于全身各個器官及系統，增生的異常淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤至中央靜脈周圍及肝小葉，尤以臨近中央靜脈周圍肝小葉更為密集，繼而引起肝細胞損害。IM時EB病毒主要感染B細胞，可引發T淋巴細胞介導的免疫反應，引起外周血中CD8+ T淋巴細胞升高，清除被感染的B淋巴細胞，CD8+細胞增高又侵犯許多組織器官而產生一系列的臨床表現。因此，IM最常引起肝損害[3]，若未能予以早期有效治療，癥狀較為嚴重的患兒會進展為ED病毒相關性噬血細胞綜合征或肝功能衰竭，對生命安全造成嚴重影響[4-5]。本研究共抽取145例IM患兒，調查兒童IM伴肝損害現狀及風險，報告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取東莞東華醫院2017年12月—2020年12月收治的145例IM患兒。納入標準：研究對象符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》中傳染性單核細胞增多癥診斷標準，主要臨床表現為脾臟腫大，持續發熱7 d以上，肝臟腫大。IM伴肝功能損害標準：丙氨酸轉氨酶（ALT）在標準值2倍或以上，>80 IU/L。排除標準：急性傳染性肝炎患兒；嚴重的心肺腎等重要器官功能損害患兒；免疫系統功能障礙患兒；臨床病歷資料不完整。其中男99例，女46例，年齡1～13歲，平均年齡（7.22±3.65）歲。ALT≥80 IU/L 42例，其中24例患兒80 IU/L≤ALT<200 IU/L，18例患兒ALT≥200 IU/L。

1.2? ? 方法? ? 收集145例傳染性單核細胞增多癥（IM）患兒的臨床資料，按照是否有肝功能損害將其分為肝損害組42例與非損害組103例。比較2組在不同年齡段、不同性別之間的分布情況，統計比較2組患兒的臨床癥狀特點，以及外周血主要指標[外周血白細胞計數（WBC），外周血異常淋巴細胞百分比]，篩選出兒童傳染性單核細胞增多癥并發肝損害的風險因素，并分析其作用機制和致病原因。

1.3? ? 統計學方法? ? 使用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以百分比表示，采用χ²檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? ? 結果

2.1? ? 年齡與IM伴肝損害的關系? ? 按照不同年齡段（1～3歲，4～6歲，7～13歲）進行分組，分析IM伴肝損害的分布情況，結果顯示年齡越大伴肝損害發生率越高，以7～13歲占比最多（P<0.05），見表1。

2.2? ? 性別與IM伴肝損害的關系? ? 男性患兒伴肝損害25例，女性患兒伴肝損害17例，二者對比不具有顯著性差異（P>0.05），見表2。

2.3? ? 主要臨床表現與IM伴肝損害的關系? ? 相比非肝損害組，肝損害組患兒在臨床表現方面持續發熱時間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大等情況顯著增加（P<0.05），見表3。

2.4? ? 外周血指標與IM伴肝損害的關系? ? 相比非肝損害組，肝損害組的WBC>10×109/L患者占比明顯增加（P<0.05），見表4。

3? ? 討論

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）原發感染所致的一種單核-巨噬細胞系統急性增生性傳染病，其典型臨床“三聯癥”為發熱、咽峽炎和頸淋巴結腫大，可合并肝脾腫大，外周血中異型淋巴細胞增高。IM可累及多個器官和系統，其中肝損害發生較多，若未能及時采取有效治療措施，嚴重者可導致肝功能衰竭或進展為EB病毒相關性噬血細胞綜合征，長期慢性的EB病毒感染可導致淋巴細胞增生性疾病或淋巴瘤。EB病毒又稱人類皰疹病毒，具有潛伏和轉化的特性，感染主要發生在兒童時期，多數無明顯癥狀，或引起輕癥咽炎和上呼吸道感染，少部分發展為IM或其他EB相關性疾病。EB病毒主要通過唾液傳播，也可經輸血和性傳播，病毒進入口腔后，在咽部淋巴組織內復制，繼而進入血流產生病毒血癥，主要累及全身淋巴組織及具有淋巴細胞的組織與內臟，損害全身器官與淋巴組織，所以患兒會出現非特異性淋巴細胞增多、淋巴結腫大、發熱等一系列臨床癥狀[6-7]。EB病毒主要感染B細胞，由于EB病毒的特異性受體CD21大量存在于B細胞中，EB病毒與特異性受體結合后，可轉化為永生的B淋巴細胞，使其具有不斷增殖和復制病毒的能力。在感染EB病毒后，B淋巴細胞增殖可觸發T淋巴細胞介導的免疫反應，導致IM[8-9]。在病毒復制部位，CD4+ T細胞是通過釋放淋巴因子，調節局部炎癥反應，限制被感染的B細胞增殖，外周血中CD4+ T細胞被消耗，導致CD4+/CD8+比值降低。IM的并發癥較多，尤其是肝損傷，病理機制是EB病毒在繁殖復制后激活細胞免疫，形成激活的抑制性T細胞和單核細胞，以淋巴細胞異常的形式影響全身淋巴組織和組織器官。由于淋巴組織廣泛分布于全身各個器官和系統，異常淋巴細胞大量增殖，漿細胞和中性粒細胞浸潤到中央靜脈和肝小葉周圍，特別是中央靜脈附近的肝小葉，導致肝損傷。

本研究結果顯示，伴有肝損害的IM患兒的主要臨床表現為中度或重度肝脾腫大以及持續發熱在7 d以上，淺表淋巴結腫大以及咽峽炎等屬于非肝損害患兒臨床表現，提示IM患兒是否伴有肝損害的臨床表現差異較大，能夠據此對有無存在肝損害進行初步判斷[10]。這些臨床癥狀的發生和嚴重程度與病毒進入B淋巴細胞后刺激漿細胞分泌多種免疫球蛋白抗體，進而發生體液免疫，導致受感染B淋巴細胞表面的抗原發生變化，而T細胞受抗原刺激產生致敏T細胞，再次與相應的抗原接觸，從而釋放多種淋巴因子有關；主要表現為T淋巴細胞免疫反應強烈，因此發生持續發熱在7 d以上，淺表淋巴結腫大以及咽峽炎等，故應非常重視伴有長期發熱和肝脾腫大的IM患者肝功能的變化。

本研究結果顯示，年齡越大伴肝損害發生率越高（P<0.05）。分析其原因是患兒年齡越大，自身免疫系統越完善，免疫反應越強，因此肝損害程度越顯著[11]。本研究結果還顯示，男性和女性IM伴有肝損害相比沒有明顯差異（P>0.05）。可見，性別與IM伴肝損害無關。本研究結果顯示，IM持續發熱時間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大均與肝損害有關（P<0.05）。與病毒侵入B淋巴細胞以后不斷繁殖，引發抗體產生變化，導致T淋巴細胞劇烈免疫答應程度相關。所以，IM患兒存在肝脾腫大或者持續發熱時，應當加強肝功能改變觀察力度。本研究結果還顯示，WBC>10×10⁹/L與IM伴肝損害有關（P<0.05）；IM伴肝損害主要取決于病毒和自身機體間免疫反應造成的白細胞數量增多，和淋巴細胞計數關系不大[12]。IM血象的典型表現是外周血異常淋巴細胞增多，異常淋巴細胞通常在發病后第3天出現，第1周逐漸增多，第2～3周達到高峰，可達0.50以上。病毒可以結合抗原產生抗體，導致IM兒童體內的血小板破壞，嚴重情況下會導致血小板減少性紫癜。在IM的發病機制中細胞免疫應答起著更為重要的作用，細胞毒性T細胞殺傷被病毒感染的靶細胞以維持體內免疫狀態的平衡，IM患兒本身細胞免疫應答對器官損傷起更主要的作用。而導致IM伴有肝損害的主要原因是與EB病毒感染后CD8+細胞毒性T細胞和B淋巴細胞增多有關。肝損害組患兒血小板計數（PLT）水平顯著下降，主要是由于PLT吸附病毒抗原產生自身抗體或病毒感染引起的抗原抗體復合物與PLT結合導致PLT下降，而異型淋巴細胞增多和PLT下降是早期診斷傳染性單核細胞增多癥的敏感指標。而外周性血小板減少和異常淋巴細胞增多在IM合并肝損害兒童中更為常見，這可能與肝損害兒童表現更強的細胞免疫反應有關。

總之，發熱時間、年齡、肝脾腫大及外周血異常淋巴細胞等與IM伴肝損害關系密切，對患兒開展早期免疫調節治療與護肝治療至關重要。

參考文獻

[1]? ? 彭惠軒，麥彩喜，陳廣道.EB病毒DNA檢測對兒童傳染性單核細胞增多癥的診斷價值及其影響因素[J].國際醫藥衛生導報，2018，24（4）：491-493.

[2]? ? 呂佳，趙鋼，孫學華，等.傳染性單核細胞增多癥重疊甲型肝炎1例報告[J].臨床肝膽病雜志，2020，36（3）：171-173.

[3]? ? 鐘華文.傳染性單核細胞增多癥患兒伴肝功能損害的臨床分析[J].基層醫學論壇，2020，24（4）：587-588.

[4]? ? 潘瑞英，黃蕓，唐春鳳.兒童傳染性單核細胞增多癥的臨床特點[J].中國實用醫刊，2020，47（1）：15-17.

[5]? ? 歐陽文獻，朱詠貴，李雙杰，等.兒童傳染性單核細胞增多癥臨床特征及治療的單中心研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2018，32（1）：12-16.

[6]? ? 移艷紅.小兒傳染性單核細胞增多癥合并肝功能損害的臨床分析[J].系統醫學，2020，5（15）：76-78，120.

[7]? ? 鐘紹文，劉澤，司秋圓，等.EB病毒所致相關疾病肝損害的研究進展[J/CD].臨床醫藥文獻電子雜志，2020，7（14）：201-202.

[8]? ? 樊錦茹，賈鯤鵬.兒童傳染性單核細胞增多癥研究進展[J].臨床醫學進展，2021，11（8）：3392-3397.

[9]? ? 劉巧娟，王晨陽，孫越，等.EB病毒相關傳染性單核細胞增多癥81例臨床分析[J].臨床醫學進展，2021，11（4）：17-20.

[10]? ? 姚艷青，孔瑋晶，丁瑛雪，等.EB病毒傳染性單核細胞增多癥肝功能異常患兒的臨床特征及高危因素分析[J].中國醫刊，2021，56（3）：317-320.

[11]? ? 陳靜，孫建新，宗東梅，等.傳染性單核細胞增多癥并發肝功能損害的臨床特點及T淋巴細胞亞群表達的意義[J].現代實用醫學，2018，30（3）：33-35.

[12]? ? 夏玉雪，方峻.EB病毒與傳染性單核細胞增多癥的研究進展[J].臨床內科雜志，2019，36（6）：371-374.

（收稿日期：2023-03-11）