重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期胃癌的效果

李小麗 曹蘇娟 胡小毛 彭亞棟 張忠山

胃癌屬于臨床上常見與高發的惡性腫瘤之一，早期缺乏特異征象，診斷率低，約40%的患者一旦表現出明顯的上消化道癥狀，如嘔血、便血就醫時，病情往往已發展至晚期，延誤了手術最佳治療時機。此外，胃癌病程較長，治療進展相對較慢。據相關資料統計，既往晚期胃癌患者自然生存期約4個月，盡管目前延長至10個月左右，但患者病死率仍居高不下，生存質量降低[1-3]。因此，積極地尋找晚期胃癌的新型治療模式十分迫切。靶向治療為腫瘤提供了一個新的治療方向，重組人血管內皮抑制素（恩度）屬于我國自主研發的一種多靶點血管內皮抑制劑，在治療癌癥領域取得了優越成績[4]。為進一步提高患者生存期限，本研究選取湘南學院附屬醫院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，分析重組人血管內皮抑制素聯合化療治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院醫學倫理委員會批準，選取湘南學院附屬醫院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，按照Excel編號的奇偶數分為兩組，各40例。對照組中男22例（55.00%），女18例（45.00%）；年齡36～77歲，平均（56.44±10.31）歲；病理分型：低分化腺癌16例（40.00%），印戒細胞癌7例（17.50%），中分化腺癌9例（22.50%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鱗癌4例（10.00%）；卡氏（Karnofsky，KPS）評分60～80分，平均（70.05±9.97）分。觀察組中男17例（42.50%），女23例（57.50%）；年齡38～75歲，平均（56.51±10.29）歲；病理分型：低分化腺癌15例（37.50%），印戒細胞癌11例（27.50%），中分化腺癌8例（20.00%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鱗癌2例（5.00%）；KBS評分60～80分，平均（70.69±10.03）分。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：均經病理組織學確診，均符合《消化系統惡性腫瘤診療學》[5]診斷標準；影像學資料與門診檔案真實且齊全；無化療禁忌證；預計生存期≥3個月；患者及其家屬表示知情同意。

排除標準：合并其他惡性腫瘤；重度感染患者；機體免疫性疾病；肝腎器質性障礙者；伴有神經系統、免疫系統或血液系統疾病者；中途退出研究者。

1.2 方法

對照組接受化療治療，第1、8天提供長春瑞濱[魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20093078，規格：1 mL：10 mg]，靜脈滴注25 mg/m2，第2～4天提供順鉑（中國齊魯制藥，國藥準字H20023461，規格：20 mg×5），靜脈滴注30 mg/m2，期間給予常規的止吐、鎮痛、營養支持等對癥治療，21 d為1個療程。觀察組聯合重組人血管內皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，規格：15 mg/2.4×105U/3 mL/支）治療，取7.5 mg/m2重組人血管內皮抑制素溶于500 mL生理鹽水中，靜脈滴注3～4 h，1次/d，連續用藥14 d，停用7 d，21 d為1個療程。上述兩組均連續治療6個療程。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。參考《實體瘤療效評價標準（RECIST）指南1.1版》[6]，依據可評價病灶大小評價，完全緩解（complete remission，CR）：全部消失，消失時間≥4周以上；部分緩解（partial Response，PR）：直徑總和減少≥30%；穩定（stable disease，SD）：直徑總和減少＜30%；惡化（progression disease，PD）：可評價病灶直徑總和增加＞20%或出現新病灶。總有效率（RR）＝（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。（2）血清腫瘤標志物。清晨采集患者空腹狀態下3 mL靜脈血，經3 000 r/min離心處理10 min，分離取血清，使用放射免疫法檢測血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。（3）毒副作用。包括消化道毒性、中性粒細胞減少癥、惡心嘔吐、肝腎功能損害、靜脈炎、脫發等。（4）生活質量。采用癌癥患者生活質量測定表（PORTEC-3 quality of life questionnaire，QLQ-C30）評價，該量表包括生理功能（physical-function，PF，0～100分）、生理職能（role-physical，RP，0～100分）、活力（vitality，VT，0～100分）、社區功能（social function，SF，0～100分）、情感職能（role-emotional，RE，0～100分）、精神健康（mental health，MH，0～100分）、軀體疼痛（bodily pain，BP，0～100分）、總體健康（general health，GH，0～100分），得分越高，生活質量越高[7]。

1.4 統計學方法

本研究均采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察者總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療后，觀察組CEA、CA125、CA199水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組血清腫瘤標志物比較（）

表2 觀察組與對照組血清腫瘤標志物比較（）

組別例數CEA（ng/mL）CA125（U/mL）CA199（U/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4018.67±4.2510.42±2.1960.89±13.3630.75±4.4176.54±8.3251.19±6.67對照組4019.03±4.2215.58±2.3760.93±14.0447.62±6.2876.50±8.3462.33±6.85 t值-0.38010.1130.01313.9040.0217.407 P值-0.352＜0.0010.495＜0.0010.491＜0.001

2.3 兩組毒副作用比較

兩組毒副作用比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組毒副作用比較[例（%）]

2.4 兩組生活質量評分比較

觀察組生活質量評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組生活質量評分比較（分，）

表4 觀察組與對照組生活質量評分比較（分，）

images/BZ_104_213_3041_2300_3100.png觀察組4067.45±6.1270.53±5.7973.65±7.2868.53±6.9475.05±6.3776.63±5.2470.67±6.3572.82±7.14對照組4054.69±6.1059.42±5.3561.31±7.1654.25±6.7363.44±6.1768.79±5.0661.42±6.2860.63±6.89 t值-9.3408.9137.6439.3428.2806.8076.5517.770 P值-＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

目前，臨床尚未完全明確胃癌發病機制，胃癌的發生、發展由多種因素共同造成，最常見有癌前病變、遺傳、環境、飲食、幽門螺桿菌感染等，大多數患者早期無癥狀表現，少數患者出現消化不良、飽脹不適感，不易引起充分重視，早期診斷效果欠佳，患者發現厭食、體質量下降、上腹痛等明顯癥狀到院就診時往往已發展至晚期，出現腫瘤細胞轉移，不能手術，化療是晚期胃癌患者的主要姑息治療手段，目的在于改善生活質量，延長生存期。但不同化療方案雖在一定程度上抑制病情進展，患者生存期多集中在9～11個月左右，很少突破1年，且化療在殺死癌細胞的同時也會損傷正常細胞，導致系列毒副作用，患者生存受益有限[8-9]。惡性腫瘤的生長、增殖均需依賴血管生成；同時，腫瘤又會誘導血管新生，新生血管持續為腫瘤生長提供養分，是原發腫瘤播散至繼發部位的通道或轉移腫瘤增殖的前提。因此，從理論上來講，抑制、破壞腫瘤血管生成，阻斷腫瘤血供，對于阻斷腫瘤細胞轉移，促使腫瘤細胞壞死具有積極意義。胃癌作為富含血管的腫瘤疾病，抗血管生成靶向治療成了胃癌治療的熱門研究方向[10]。我國以大腸桿菌為蛋白表達體系，自主研發了重組人血管內皮抑制素這一內皮抑素，其于腫瘤微血管內皮細胞發揮作用，對血管內皮細胞增殖、血管生成進行抑制，遏制腫瘤遷移或增殖，促使腫瘤細胞壞死、凋亡，以此生成抗腫瘤血管[11]。本研究顯示，兩組總有效率對比，觀察組患者治療效果更優。提示聯合重組人血管內皮抑制素治療能夠有效提高晚期胃癌患者近期療效，阻滯病灶轉移、擴散。經分析：重組人血管內皮抑制素作為抗血管生成因子，可阻止血管內皮細胞新生轉移，促進血管內皮生長因子逐漸恢復正常，改善腫瘤內血管，誘導內皮細胞凋亡，抑制腫瘤擴散。血清CA125作為一種大分子多聚糖蛋白，分布于上皮性卵巢癌組織及血清中，常被臨床用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌及上皮性卵巢癌。劉人杰[12]報道CA125在預測胃癌腹膜轉移中也具有較高敏感性，建議依據血清CA125診斷評估胃癌療效與預后。CA199屬于黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，最早由KOPROOWSKI在1979年提取，也是目前臨床上公認的特異性胰腺癌輔助診斷腫瘤標志物，在胃癌患者也呈現出一定表達水平[13-14]。CEA作為一種含有多糖的蛋白質復合物，最初發現于結腸癌及胎兒腸組織中，除此之外也見于其他系統，被作為胃腸道腺癌的特異腫瘤標志物，一般病情好轉時，血清CEA水平下降，病情發展時CEA水平升高，連續監測CEA水平有助于掌握患者病情進展及好轉情況。本研究中，兩組血清腫瘤標志物對比，觀察組改善更為顯著，可恢復至正常值范圍，表明了聯合重組人血管內皮抑制素治療可明顯降低血清腫瘤因子水平，抑制病情進展。此外，重組人血管內皮抑制素以內皮細胞為靶細胞，不會影響骨髓抑制或胃腸道黏膜，減輕了藥物治療對胃腸造成的負擔，具有極低的副作用；同時與化療聯合治療還可提高腫瘤組織中化療藥物有效濃度，優化治療效果，減輕患者不適感，抑瘤效果顯著，改善患者生活質量[15]。本研究顯示，與對照組相比，觀察組不良反應發生率降低，但差異無統計學意義（P＞0.05），生活質量評分則顯著升高（P＜0.05）。可見聯合治療并不會增加化療藥物的不良反應，還有助于患者逐漸適應當下生活，減輕其生活負擔。多是由于聯合治療不僅能夠發揮優勢互補，還可在一定程度上相對減少彼此用藥量、用藥頻率，避免產生藥物依賴性的不良反應，減少藥物毒副作用在體內累積量，確保患者治療的安全性、舒適性及有效性，幫助患者逐漸回歸正常生活與社交[16]。

綜上所述，采用重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期胃癌，控制病情進展效果顯著，安全可靠。