枸櫞酸咖啡因與機(jī)械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床效果

陳枰 林明星

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又名新生兒肺透明膜病，是指新生兒體內(nèi)肺泡表面活性物缺失而引發(fā)的肺泡進(jìn)行性萎縮，患兒可表現(xiàn)為聲音、皮膚發(fā)紺及呼吸困難等，重癥者伴吸氣三凹征，甚至是誘發(fā)呼吸衰竭，好發(fā)于新生兒出生4～12 h內(nèi)[1]。NRDS發(fā)病率與其胎齡呈反相關(guān)，低體質(zhì)量兒患病率更高。現(xiàn)階段，臨床針對NRDS治療方法多樣化，包含肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）替代療法、機(jī)械通氣及支持療法等[2]。PS經(jīng)肺泡Ⅱ型水皮細(xì)胞分泌的脂蛋白，其可維持肺泡容積平穩(wěn)，促進(jìn)肺張力擴(kuò)張，但氣管滴入PS可形成肺泡不均勻分布，最終導(dǎo)致肺損傷[3]。機(jī)械通氣時間過長可致諸多并發(fā)癥發(fā)生，患兒耐受度欠佳。因此選擇科學(xué)、有效的藥物極為重要[4]。伴隨對NRDS致病機(jī)制深入研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因由于能夠?qū)ο佘帐荏w形成拮抗作用，作用于機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，保護(hù)肺功能，且具有降低（逆轉(zhuǎn)）高氧顯露而引發(fā)結(jié)構(gòu)性、功能性肺損害的特點，逐漸被臨床關(guān)注[5]。本研究對2021年1月—2022年1月收治的60例患兒予以分析，進(jìn)一步分析枸櫞酸咖啡因聯(lián)合機(jī)械通氣診療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年1月就診于福建省福州兒童醫(yī)院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州兒童醫(yī)院的60例新生兒呼吸窘迫綜合征患兒進(jìn)行研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，每組各30例。對照組男18例，女12例，胎齡28～32周，平均（30.05±1.10）周；治療組男19例，女11例，胎齡30～32周，平均（30.95±0.60）周。兩組數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足第5版《實用新生兒學(xué)》中關(guān)于NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，出生后12 h伴呼吸窘迫，需行機(jī)械通氣[6]。（2）患兒家屬知情，且自愿參與。（3）資料完整度高。（4）胎齡＜34周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性心臟病、呼吸系統(tǒng)畸形。（2）遺傳性代謝病。（3）并發(fā)肺氣腫、肺出血等。（4）治療禁忌證。（5）中途退出，或伴嚴(yán)重并發(fā)癥。（6）家屬依從性較差。

1.2 方法

兩組均采取嬰兒培養(yǎng)箱保暖，防范感染，糾正微循環(huán)。對照組采取機(jī)械通氣診療，實施鼻間歇正壓通氣，選擇儀器后參數(shù)設(shè)定：吸氣峰值15～20 cmH2O，呼氣末正壓、呼吸頻率4～6 cmH2O、30～40次/min，吸氣時間0.4 s，氧濃度25%～50%。同時結(jié)合患兒狀況予豬肺磷脂注射液，劑量100 mg/kg，藥物實施加熱處理（37℃），對呼吸道實施清理、氣管插管后經(jīng)氣管導(dǎo)管將藥物迅速注入。治療組在對照組基礎(chǔ)上采取枸櫞酸咖啡因（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格：1 mL：20 mg），劑量20 mg/kg，以輸液泵緩緩輸注，間隔24 h予5 mg/kg維持量，通過輸注泵慢慢輸注10 min，7 d為1個療程。

通氣過程中強(qiáng)化呼吸管道管理，確保管路通暢，鼻塞無漏氣報警。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療有效率。體征、癥狀改善大幅度改善，呼吸頻率達(dá)正常水平，面色紅潤，肢體溫暖評測為顯效；體征、癥狀改善有所好轉(zhuǎn)，呼吸淺促，口周發(fā)紺，四肢涼，反應(yīng)一般為有效；未滿足上述指征為無效。總有效率＝（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）血?dú)庵笜?biāo)。診療前后，取兩組空腹靜脈血3 mL，通過血?dú)夥治鰞x測定血氧分壓（partial pressure of blood oxygen，PaO2），二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。

（3）臨床指標(biāo)。記錄兩組吸氧、機(jī)械通氣、住院時間，呼吸暫停次數(shù)。

（4）呼吸功能。于診療前后測定以肺功能測定兩組呼吸功能，包含呼吸頻率（respiratory rate，RR）、吸氣時間（inhale time，Ti）、潮氣量（tidal volume，VT）及吸氣/呼氣時間比例（inspiratory/expiratory time ratio，Ti/Te）。

（5）炎性因子。取晨間空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液待檢，以酶聯(lián)免疫吸附法測定，測定指標(biāo)為C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）。

（6）并發(fā)癥。統(tǒng)計兩組并發(fā)癥狀況，主要有肺發(fā)育不良、電解質(zhì)紊亂及感染等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理本研究數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較

治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組診療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

診療前，兩組PaCO2、PaO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；診療后，治療組PaCO2低于對照組，PaO2高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組診療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（mmHg，）

表2 治療組與對照組診療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（mmHg，）

PaO2診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）54.51±5.6339.78±7.1845.70±6.3667.33±13.08對照組（n＝30）54.60±5.6045.16±7.0846.15±6.5161.28±10.05 t值0.0622.9220.2712.009 P值0.9510.0050.7880.049組別PaCO2

2.3 兩組臨床指標(biāo)比較

治療組吸氧、機(jī)械通氣、住院時間短于對照組，呼吸暫停次數(shù)低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組臨床指標(biāo)比較（）

表3 治療組與對照組臨床指標(biāo)比較（）

組別吸氧時間（d）機(jī)械通氣時間（d）住院時間（d）呼吸暫停次數(shù)（次）治療組（n＝30）6.33±1.334.14±1.1021.23±5.623.45±1.11對照組（n＝30）9.71±1.336.42±2.1228.52±7.807.22±1.55 t值9.8435.2294.15310.831 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 兩組診療前后呼吸功能比較

診療前，兩組呼吸功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；診療后，治療組RR、Ti、Ti/Te優(yōu)于對照組，VT高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組診療前后呼吸功能比較（）

表4 治療組與對照組診療前后呼吸功能比較（）

組別RR（次/min）Ti（s/次）Ti/TeVT（mL/kg）診療前診療后診療前診療后診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）31.88±6.8022.55±4.351.52±0.420.56±0.130.92±0.050.35±0.037.55±1.539.58±1.77對照組（n＝30）32.58±6.3627.50±5.481.72±0.621.09±0.250.89±0.080.73±0.047.45±1.308.62±1.44 t值0.4123.8751.46310.3021.74241.6270.2732.304 P值0.682＜0.0010.149＜0.0010.087＜0.0010.7860.025

2.5 兩組診療前后炎性因子比較

診療前，兩組炎性因子比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；診療后，治療組CRP、TNF-α低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組診療前后炎性因子比較（）

表5 治療組與對照組診療前后炎性因子比較（）

組別CRP（mg/L）TNF-α（pg/mL）診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）5.13±2.432.36±1.0332.44±5.6621.33±3.12對照組（n＝30）5.16±2.473.55±1.3732.45±5.6327.85±4.11 t值0.0483.8030.0076.953 P值0.962＜0.0010.995＜0.001

2.6 兩組并發(fā)癥比較

治療組肺發(fā)育不良、電解質(zhì)紊亂及感染等并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 治療組與對照組并發(fā)癥比較[例（%）]

3 討論

NRDS發(fā)病率多與胎齡有關(guān)，胎齡越小，其發(fā)病率越高，出生體質(zhì)量越低，死亡率越高[7]。因PS缺乏，患兒娩出后生理發(fā)生諸多病理變化，使肺泡塌陷，進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重低氧血癥，如若未能及時治療，可累及生命安全，重癥者引發(fā)死亡，因此，早期、科學(xué)治療在NRDS患兒預(yù)后改善中意義重大[8-9]。

機(jī)械通氣為NRDS常見診療手段，其能夠維持氣道通暢及功能殘氣量。相關(guān)研究表示，盡早采取經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣能夠在很大程度上減少早產(chǎn)兒氣管插管率，降低PS使用及有創(chuàng)通氣用時，但極易引發(fā)鼻甲、鼻中隔受損，同時有可能會因壓力過大使患兒病情加重而再次實施氣管插管[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率、血?dú)庵笜?biāo)與呼吸功能改善效果優(yōu)于對照組，炎性因子、吸氧、機(jī)械通氣、住院時間、呼吸暫停次數(shù)優(yōu)于對照組。說明枸櫞酸咖啡因結(jié)合機(jī)械通氣診療可改善臨床療效，縮短機(jī)械通氣、住院時間，促進(jìn)呼吸力學(xué)改變，與既往研究結(jié)果一致[12]。枸櫞酸咖啡為甲基黃嘌呤類藥物，與茶堿類藥物存在近似的作用，但其安全性更為顯著，半衰期更長。作用機(jī)制如下：能夠糾正膈肌收縮力、氣道功能。有研究顯示，給藥物30 min后能夠加強(qiáng)膈肌電活動，提高支氣管功能[13]。對呼吸中樞形成良性刺激：加強(qiáng)呼吸神經(jīng)元，阻滯腦干呼吸中樞吸氣神經(jīng)細(xì)胞腺苷受體，改善因缺氧而引發(fā)的呼吸抑制，提高每分通氣量；抗炎：對因高氧暴露所引發(fā)的功能性、結(jié)構(gòu)性肺損害實施逆轉(zhuǎn)，從一定程度上提高拔管成功率，減少撤機(jī)失敗率，減少通氣用時，規(guī)避并發(fā)癥發(fā)生率；保護(hù)腦白質(zhì)：一項動物試驗表明，枸櫞酸咖啡因可對腺苷受體發(fā)揮激活作用，防止腦白質(zhì)受損，同時借助拮抗腺苷受體發(fā)揮對腦白質(zhì)的保護(hù)作用[14]。枸櫞酸咖啡因并發(fā)癥發(fā)生主要是針對心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道等方面，基于心臟方面為心動過速，中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面以煩躁、驚厥為主；胃腸道方面以壞死性小腸結(jié)腸炎為主[15]。本研究結(jié)果表示，治療組并發(fā)癥總發(fā)生率較對照組低。說明枸櫞酸咖啡因結(jié)合機(jī)械通氣診療能夠規(guī)避相關(guān)并發(fā)癥，考慮是此治療方案能夠強(qiáng)化骨骼肌張力，降低膈肌疲勞度，促進(jìn)NRDS盡早拔管，撤機(jī)，降低氣管插管等，從而減輕或降低因機(jī)械通氣、氧氣對早產(chǎn)兒不成熟形成的氣壓傷害、生物傷害。周國華等[11]對2020年1月—2021年1月收治患兒予以分析，隨機(jī)分組后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組（枸櫞酸咖啡因結(jié)合機(jī)械通氣）總有效率為97.03%，高于單一組（機(jī)械通氣）的75.16%，與本研究中治療組總有效率為96.67%，高于對照組73.33%的結(jié)果一致，證實本研究真實、可行。

綜上所述，新生兒呼吸窘迫綜合征采取枸櫞酸咖啡因結(jié)合機(jī)械通氣診療效果顯著，可減少機(jī)械通氣用時，改善呼吸功能及血?dú)庵笜?biāo)，促進(jìn)病情恢復(fù)，值得借鑒。但本研究仍存在不足，如樣本收集量少、觀察時間短等，未來還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本研究，以為臨床提供系統(tǒng)、全面的數(shù)據(jù)參考。