阿加曲班治療產褥期高危肺栓塞并發肝素誘導的血小板減少癥1例

董法琴 黃衛平 項愛青 林 健

產褥期肺栓塞臨床少見，其發生可能與產后血液高凝狀態相關[1]。肝素誘導的血小板減少癥多與普通肝素使用有關，少部分與低分子肝素使用相關[2]。本文報道1例產褥期大面積肺栓塞合并梗阻性休克、多臟器功能衰竭，期間出現肝素誘導的血小板減少癥，經阿加曲班替代抗凝、多學科團隊診療，患者恢復良好，順利出院，后期隨訪提示肺動脈血栓完全溶解。

1 病歷摘要

1.1 基本情況

患者，女，29歲，因“反復暈厥伴胸悶氣促1天”于2017年1月14日收住我院。入院前1天患者無明顯誘因下突發暈厥4次，每次持續約2分鐘，能自行轉醒，醒來能回憶當時情況，醒后感胸悶氣促明顯，無頭痛頭暈，無惡心嘔吐，無四肢乏力，被家屬送至我院急診科。入科時患者神志清，精神軟，呼吸急促，血壓需大劑量血管活性藥物維持；查血氣分析pH值7.4，氧分壓51 mm Hg，二氧化碳分壓25 mm Hg，乳酸12.3 mmol/L；肺動脈CT血管成像（CTA）示：左右肺動脈主干、右肺中葉及兩下肺部分分支管腔內血栓形成，右肺中葉及左肺下葉滲出性改變；頭顱CT未見明顯異常；床旁B超提示右心增大、肺動脈高壓、雙下肢深靜脈無明顯血栓；急診腎功能提示肌酐144 μmol/L，擬“急性肺栓塞，梗阻性休克，急性右心衰竭，呼吸衰竭，急性腎損傷，產褥期”收住入院。患者既往體健，入院前21天（2016年12月25日）在臺州市中醫院行“子宮下段剖宮產術”，產一活男嬰，孕期無妊娠期高血壓、糖尿病史，按時產檢無異常。

1.2 入院查體

體溫37.9 ℃，脈搏124次/min，呼吸26次/min，血壓121/92 mm Hg；神志清，精神差，淺表淋巴結未及腫大，端坐呼吸，無創通氣，呼吸急促，兩肺呼吸音低，聞及濕性啰音，心律齊，心音弱，未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及；雙下肢無浮腫；四肢肢端濕冷。輔助檢查：白細胞計數24.3×109/L，血紅蛋白122 g/L，血小板計數112×109/L；谷丙轉氨酶4 558 U/L，谷草轉氨酶15 845 U/L，白蛋白23.6 g/L，肌酐167 μ mol/L，乳酸脫氫酶3 594 U/L；超聲示全心功能偏低（以右心明顯），三尖瓣中重度反流，肺動脈高壓，心包積液少量。

1.3 治療經過

入院當天予氣管插管、呼吸機輔助通氣，并予阿替普酶30 mg靜脈滴注（維持2小時）溶栓、連續性腎臟替代治療（CRRT），輸注血漿及冷沉淀，后續普通肝素抗凝及對癥治療，后因出現血小板下降（血小板計數最低至27×109/L）（圖1），超聲提示右側頸內靜脈附壁血栓及右側貴要靜脈、頭靜脈血栓形成，根據肝素誘導的血小板減少評分系統評分達8分[血小板減少＞50%或（20～100）×109/L，減少發生在使用肝素第5天，明確的新發靜脈血栓，血小板減少無法用感染等其他原因解釋，當時胸片檢查未提示明確感染]，高度懷疑肝素誘導的血小板減少癥。1月19日改用利伐沙班片抗凝，1月22日患者發生鼻腔出血，暫停用抗凝藥物，后改用阿加曲班抗凝，患者病情逐漸好轉，于1月31日拔除氣管插管。患者凝血功能恢復后，2月3日停用阿加曲班，序貫華法林片抗凝，患者病情進一步好轉。2月10日患者轉入腎內科普通病房繼續治療，調節國際標準化比值至目標值2.0～3.0出院，出院時患者精神狀態良好。患者出院后一直口服華法林片抗凝并規律隨訪，6月13日復查肺動脈CTA提示兩側肺動脈未見明顯栓塞；超聲提示心臟未見明顯超聲異常，雙下肢及雙上肢動脈及靜脈亦未見明顯超聲異常。

圖1 患者入院后血小板變化曲線及抗凝藥物更改時間

2 討論

高危肺栓塞臨床常以休克、低血壓為表現，90天死亡率為52%，非高危肺栓塞90天死亡率為15%[3]。本例患者屬于產褥期急性高危肺栓塞，病情危重，合并梗阻性休克、呼吸衰竭、急性肝腎功能衰竭等多臟器功能衰竭，經ICU氣管插管、呼吸支持、CRRT、溶栓、積極抗凝等治療，期間出現肝素誘導的血小板減少癥，經積極處置病情好轉出院。

肝素誘導的血小板減少癥按照發生機制，可分為非免疫介導型（Ⅰ型）與免疫介導型（Ⅱ型），后者多由機體產生抗肝素/血小板因子4復合物抗體有關，早期診斷并處置可降低病死率，停用肝素并換用其他抗凝藥物如阿加曲班、達比加群、利伐沙班、水蛭素等常可使血小板恢復，患者血液檢測到肝素/血小板因子4復合物抗體可確診該病[2，4-6]。遺憾的是，我院未能開展肝素/血小板因子4復合物抗體檢測，但本例患者根據肝素誘導的血小板減少評分系統評分達8分，高度懷疑患者存在肝素誘導的血小板減少癥，且停用肝素改用其他抗凝藥物，血小板逐漸恢復亦支持該病診斷。1例57歲女性行全膝關節置換術后，低分子肝素治療過程中出現肝素誘導的血小板減少癥及大面積肺栓塞，根據肝素誘導的血小板減少評分系統評分，診斷為肝素誘導的血小板減少癥，換用達比加群后患者血小板迅速恢復[7]。

患者一旦確診肝素誘導的血小板減少癥，應立即停用肝素，更換其他抗凝藥物。本例患者出現肝素誘導的血小板減少癥后，利伐沙班和阿加曲班成為替代治療選擇。值得注意的是，以往文獻報道多是肝素誘導的血小板減少癥后繼發肺栓塞[2，4-7]，甚至部分患者因肺栓塞就診而發現是肝素誘導的血小板減少癥所致，因肝素誘導的血小板減少癥本身會導致血栓形成。而本例患者恰好相反，是因肺栓塞治療過程中繼發肝素誘導的血小板減少癥。

全身抗凝、溶栓、外科取栓、導管溶栓碎栓等是高危肺栓塞的治療選擇，全身溶栓是大面積肺栓塞的一線治療方案，外科取栓或導管取栓用于存在溶栓禁忌或溶栓后仍存血流動力學障礙或右心功能不全者[3]。1例30歲的產后大面積肺栓塞患者，標準靜脈溶栓失敗后經導管碎栓取栓治療成功[8]。本例患者使用阿替普酶全身溶栓后普通肝素抗凝，出現肝素誘導的血小板減少癥，先后使用利伐沙班、阿加曲班抗凝，待血小板超過150×109/L后使用華法林片抗凝，隨訪提示患者恢復良好，肺動脈血栓基本溶解。