免疫檢查點抑制藥相關糖尿病1例及文獻復習

徐忠森 葉紅俊

免疫檢查點抑制藥相關糖尿病屬于罕見的免疫相關不良事件，指免疫檢查點抑制藥治療后導致糖尿病的發生，若不及時識別并妥善處理，極易發生糖尿病酮癥酸中毒等急性嚴重并發癥，甚至引起患者生命風險，也可能誘發醫療糾紛。為提高臨床醫生對免疫檢查點抑制藥相關糖尿病的認識，本文報道1例免疫檢查點抑制藥治療所致的糖尿病病例，并對免疫檢查點抑制藥相關糖尿病進行文獻復習。

1 病歷摘要

患者，女，67歲，農民，因“肺癌術后放化療后7月余，口干多飲5月余”于2021年12月9日入住衢州市柯城區人民醫院醫共體航埠分院。患者于2019年8月體檢發現肺癌，并于同年9月行肺癌根治術。2021年4月份發現糖類抗原199升高，正電子發射體層成像發現右側胸膜轉移，于5月21日始行培美曲塞0.7 g+卡鉑400 mg+卡瑞利珠單抗200 mg治療4個周期；于同年7月出現口干多飲，檢查示血糖升高，未引起重視；至9月份出現口干、多飲、多尿加重，查血糖12.8 mmol/L，予胰島素+口服藥物治療（具體不詳）；于11月因乏力加重至外院就診，測隨機血糖22.0 mmol/L，查胰島功能差，糖尿病相關抗體均陰性，診斷為“糖尿病酮癥”，予德谷胰島素+賴脯胰島素控制血糖治療，血糖控制平穩后出院；后仍感口干多飲、多尿，遂來我院門診就診，門診擬“糖尿病”收住入院。

既往史：高血壓病史兩年余，口服“苯磺酸氨氯地平5 mg，每日1次”治療，血壓控制理想；2019年行胸腔鏡下肺癌根治術，分別于2021年5月21日、6月12日、7月6日和8月2日行4個周期培美曲塞0.7 g+卡鉑400 mg+卡瑞利珠單抗200 mg治療；10月7日和11月2日分別予卡瑞利珠單抗200 mg治療。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏122次/min，呼吸18次/min，血壓141/82 mm Hg，BMI 25.33 kg/m2；神志清，皮膚及鞏膜無黃染，頸靜脈無怒張，全身淺表淋巴結未及腫大；呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢深淺感覺無異常，雙足背動脈搏動可及，雙下肢無浮腫，神經系統未引出病理反射。

輔助檢查血常規：WBC計數7.8×109/L，中性粒細胞百分比61.5%，淋巴細胞百分比26.7%，Hb 112 g/L，RBC計數4.36×1012/L，PLT計數167×109/L，CRP 0.50 mg/L；糞便常規：正常；尿常規：葡萄糖（+）↑，酮體（-）；生化：ALT 49 U/L，谷氨酰轉肽酶117 U/L↑，BUN 6.40 mmol/L，Scr 78 μmol/L，尿酸331 μmol/L，低密度脂蛋白2.8 mmol/L，高密度脂蛋白1.39 mmol/L，TC 4.90 mmol/L，TG 1.22 mmol/L↑，葡萄糖10.8 mmol/L↑，鉀3.41 mmol/L，鈉135.2 mmol/L，氯94.1 mmol/L；腫瘤標志物：癌胚抗原26.7 μg/L↑，糖類抗原199 70.3 U/mL↑；甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸2.92 ng/L，游離甲狀腺素9.69 ng/L，總三碘甲狀腺原氨酸0.93 μg/L，總甲狀腺素116.42 μg/L，促甲狀腺激素1.29 mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體0.70 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體2.10 IU/mL；HbA1c 8.8%↑；糖尿病相關抗體均陰性；胰島素、C肽釋放試驗，詳見表1；垂體腎上腺軸：24小時尿游離皮質醇178.64 μg/24 h；皮質醇：8:00 113.98 μg/L，16:00 51.96 μg/L，00:00 35.34 μg/L；促腎上腺皮質激素：08:00 13.8 pg/mL，16:00 7.8 pg/mL，00:00 7.2 pg/mL。血管彩色超聲：雙側頸動脈硬化伴右側斑塊形成，雙側股、腘、足背動脈硬化伴多發斑塊形成；心臟彩色超聲：二、三尖瓣輕度返流；甲狀腺彩色超聲：甲狀腺結節；骨密度：骨質疏松；心電圖提示：正常心電圖范圍。診斷：糖尿病（免疫檢查點抑制藥相關），肺惡性腫瘤，高血壓病，周圍血管病變，絕經后骨質疏松。治療：監測血糖，門冬胰島素聯合德谷胰島素控制血糖；降壓、抗血小板聚集、鈣制劑、維生素D及對癥等治療。患者于12月19日病情穩定出院。

表1 胰島素、C肽釋放試驗結果

2 討論

免疫檢查點抑制藥可引起內分泌腺體的不良反應，其中免疫檢查點抑制藥誘發的糖尿病是罕見且嚴重的不良反應，免疫檢查點抑制藥相關糖尿病發生率＜1%[1]。免疫檢查點抑制藥相關糖尿病的臨床表現臨床表現多樣，可表現為無癥狀的血糖升高，但通常以發病年齡晚、胰島功能衰竭快，甚至引起糖尿病酮癥酸中毒、易合并其他腺體損傷等為特點[2]。若患者使用免疫檢查點抑制藥前血糖正常，使用免疫檢查點抑制藥治療后達到糖尿病診斷標準即可診斷免疫檢查點抑制藥相關糖尿病[3]。卡瑞利珠單抗屬于程序性死亡受體1（PD-1）抗體類藥物，主要用于晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤的治療。本例患者血糖及HbA1c升高，診斷糖尿病明確。分型診斷：① 患者老年起病，無糖尿病家族史，不伴有其他遺傳疾病特征，不考慮單基因糖尿病。② 患者雖然胰島素和C肽釋放試驗提示胰島功能衰竭、糖尿病相關抗體陰性，但無胰腺疾病史、無胰腺外分泌受損的表現，可排除胰源性糖尿病。③ 患者無使用糖皮質激素史，腎上腺皮質功能檢查正常，故不考慮類固醇性糖尿病。④ 患者無自身免疫性疾病家族史，發病前無明確病毒感染等誘因，短期內出現血糖升高和胰島功能衰竭，糖尿病相關抗體陰性，不符合典型1型糖尿病和成年遲發性自身免疫性糖尿病；另，外起病時間超過兩周，不伴有肝、腎、心肌等臟器損傷，HbA1c超過8.5%，與暴發性1型糖尿病特征不符。⑤ 2型糖尿病多有肥胖、多食、靜坐的生活方式，多見胰島素抵抗，診斷2型糖尿病前須排除其他類型糖尿病。⑥ 患者既往無糖尿病病史，應用腫瘤免疫治療初期血糖在正常范圍，應用卡瑞利珠單抗后兩個月內出現“口干多飲”等糖尿病癥狀，與該藥有明確相關性，故診斷為免疫檢查點抑制藥相關糖尿病。

有學者發現，PD-1/程序性死亡受體配體1抑制藥可導致細胞速度降低并延長胰腺淋巴結的聚集，破壞胰島功能，從而導致自身免疫性糖尿病[4]。胰島素治療是免疫檢查點抑制藥相關糖尿病的主要治療措施。本例患者經門冬胰島素（三餐前）聯合德谷胰島素（睡前）降糖治療后，血糖逐漸平穩，多尿、口干等血糖升高相關癥狀緩解。免疫檢查點抑制藥導致胰島功能衰竭，一方面患者易發生酮癥酸中毒和電解質紊亂，治療中須密切注意血壓、尿量和電解質變化，及時行血氣分析和血酮體檢測；另一方面患者血糖波動明顯，易發生低血糖，須重視生活方式干預，胰島素劑量調整不宜過大過快。關于發生免疫檢查點抑制藥相關糖尿病后是否停用免疫檢查點抑制藥治療，施云等[2]認為主要依據患者的臨床表現、血糖升高程度、是否合并糖尿病酮癥酸中毒等綜合判斷。本例患者因出現糖尿病急性并發癥，暫停卡瑞利珠單抗治療。

早期診斷和干預對免疫檢查點抑制藥相關糖尿病至關重要。腫瘤患者接受免疫檢查點抑制藥治療前，臨床醫生應告知發生糖尿病的潛在風險。治療過程中定期監測患者血糖，出現可疑癥狀后及時行相關檢查。另外，患者的胰島功能一般不能恢復，需叮囑患者遵從醫囑，不能隨意停用胰島素，以免誘發糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲綜合征。