膜性腎病中醫(yī)治療的研究進(jìn)展

李 暉，朱星舟，李詩(shī)晴，楊博翔

（重慶市巴南區(qū)中醫(yī)院，重慶 401320）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是一種自身免疫性疾病。此病屬于腎小球非炎癥性病理改變，表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚和足細(xì)胞損傷等，能導(dǎo)致蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能衰竭及心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生。特發(fā)性與原發(fā)性MN 與抗PLA2R、抗THSD7A 抗體、免疫復(fù)合物沉積和毛細(xì)血管壁原位免疫復(fù)合物形成等有關(guān)，繼發(fā)性MN 與糖尿病、惡性腫瘤、紅斑狼瘡和慢性感染等關(guān)系密切[1]。目前臨床上將MN 分為低危、中危、高危和極高危。在MN 治療方法中，對(duì)于低、中?；颊撸上冉o予充分的支持治療觀察。對(duì)于高危和極高危的患者可以考慮啟動(dòng)免疫抑制劑治療、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或受體阻滯劑治療等[2]。但有研究表明，使用類固醇和烷基化劑治療MN 存在療效不佳和毒性較大等缺點(diǎn)，各種免疫抑制治療的療效也較差，且存在較多不良反應(yīng)[3]。而中藥因具有良好的抗炎和抗氧化作用可有效介導(dǎo)MN 的修復(fù)機(jī)制，改善腎臟血流和全身血液循環(huán)狀態(tài)，緩解蛋白尿等癥狀，治療后復(fù)發(fā)率低，且無(wú)毒副作用。單味中藥、中藥提取物、中成藥和中藥復(fù)方治療均有不同的特點(diǎn)，且效果均較好。但有些中藥治療的相關(guān)研究仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床實(shí)踐較少。相關(guān)治療周期較長(zhǎng)、復(fù)方中藥的成分分析復(fù)雜等都阻礙了MN中醫(yī)治療的研究進(jìn)展[4]。本文對(duì)MN 中醫(yī)治療的相關(guān)文獻(xiàn)及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析進(jìn)行綜述，對(duì)中藥、中成藥和復(fù)方方劑進(jìn)行分類和分析，對(duì)不同證型（如脾腎虧虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血阻絡(luò)等）進(jìn)行概括，并總結(jié)出各種MN 治療方法的共性。

1 MN 的中醫(yī)辨證與治療

MN 的中醫(yī)病機(jī)有感受外邪、飲食所傷等。此病可使三焦、肺和腎等功能失調(diào)。其證型可分為瘀血阻絡(luò)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾腎陽(yáng)虛、脾腎氣虛、肝腎陰虛等。其主要以氣陰兩虛和脾腎虧虛為本，引發(fā)的濕熱和瘀血證等為標(biāo)[5]。治療方法包括溫腎壯陽(yáng)、補(bǔ)益脾腎、溫補(bǔ)脾陽(yáng)等。有研究指出，臨床上常采用健脾益氣、祛風(fēng)除濕的方法治療MN。使用的中藥多有苦、辛味，行氣藥多用黃芪，祛風(fēng)濕藥多用雷公藤、青風(fēng)藤及絡(luò)石藤等。同時(shí)諸多復(fù)方中添加了有溫陽(yáng)、固表、利水和活血功效的中藥來(lái)加強(qiáng)治療效果[6]。此外常用的復(fù)方或中成藥為有溫補(bǔ)脾腎或祛濕通絡(luò)功效的參芪地黃湯、金匱腎氣丸和補(bǔ)中益氣湯等（分別對(duì)氣陰兩虛和脾腎氣虛等證進(jìn)行治療）。有研究指出，參芪地黃湯、金匱腎氣丸和補(bǔ)中益氣湯等有降血壓和利尿的作用，可提升血漿白蛋白水平，改善蛋白尿，治療效果顯著[7]。

2 MN 的中藥治療

脾腎虧虛和風(fēng)濕瘀阻為MN 的主要證型。在對(duì)MN 等腎臟疾病的中醫(yī)治療中，通常采用健脾益腎、活血化瘀、祛風(fēng)濕等方法進(jìn)行治療。其中健脾利濕藥黃芪是治療MN 的常用中藥，對(duì)特發(fā)性膜性腎病（Idiopathic membranous nephropathy,IMN）引發(fā)的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥具有改善作用[8]。最常用的行氣藥黃芪中有多種提取物能對(duì)腎臟起到抗氧化和抗炎的作用，并能減少蛋白尿，降低其他藥物引起的腎毒性，抑制p38MAPK 和ERK 等的磷酸化[9]。David J.Leehey 等[10]在研究中分析了對(duì)環(huán)孢素和霉酚酸酯耐藥的IMN 女性患者直接服用黃芪進(jìn)行治療的效果。結(jié)果顯示，服用一年后癥狀緩解，可改善蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率?？梢?jiàn)，此藥是潛力極大的治療MN 的中藥。除了單藥治療，黃芪復(fù)合配方提取物的相關(guān)治療效果也令人印象深刻。Ruonan Zhai 等[11]將黃芪和三七以2:1 的比例混合后用來(lái)對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療。結(jié)果表明，可減輕糖尿病大鼠的蛋白尿，改善腎臟系膜擴(kuò)張，提高足細(xì)胞足突數(shù)量及黏附能力，降低腎臟Nox4 的表達(dá)水平，并恢復(fù)Bax 和Bcl-xl 的表達(dá)平衡。對(duì)于利濕中藥茯苓的研究發(fā)現(xiàn)，其含有的化學(xué)物質(zhì)主要包括三萜類物質(zhì)和多糖，這些化合物的主要藥理作用為抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗癌和降血糖。對(duì)IMN 的治療也是此藥的主要治療用途之一[12]。Ying-Yong Zhao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓表層乙醇提取物具有明顯的利尿活性，且對(duì)慢性腎臟纖維化具有較好的治療效果。而Tomohisa Hattori 等[14]發(fā)現(xiàn)茯苓可通過(guò)抑制腎小球中C3 的沉積來(lái)起到治療抗GBM 腎炎的作用。而使用以活血化瘀為主要治療作用的中藥治療MN 及腎炎可取得良好的效果。Ruimin Tian 等[15]通過(guò)觀察MN 大鼠服用三七口服液（SQ）進(jìn)行治療的效果發(fā)現(xiàn)，此藥可減輕大鼠的蛋白尿，減少腎小球中IgG 和C3 的沉積，降低NF-κB 的磷酸化水平，修復(fù)足細(xì)胞的損傷。此外，Jia-yi He 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1 和三七R1能抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，降低NOX4 的表達(dá)水平，改善線粒體功能，這兩種物質(zhì)對(duì)糖尿病引發(fā)的腎小球損傷有巨大的治療潛力，可緩解腎小球系膜基質(zhì)的擴(kuò)張。有祛風(fēng)濕功效的中藥治療MN 的潛力巨大。其中對(duì)中藥雷公藤的研究十分豐富。雷公藤多苷是雷公藤經(jīng)加工后的提取物，含有二萜內(nèi)酯及雷公藤生物堿等有效成分，具有明顯的免疫抑制及抗炎作用，常用于治療腎小球疾病。藥理學(xué)研究表明，雷公藤多苷能顯著減少腎病患者的蛋白尿，修復(fù)腎小球電荷屏障，抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答，并減少細(xì)胞因子對(duì)腎小球的損傷，清除氧自由基，從而可減輕足細(xì)胞及基底膜損傷[17]。此外，還有許多草藥葉子或根莖中的提取物可通過(guò)不同通路改善MN，但相關(guān)研究較少。雖然有諸多文獻(xiàn)指出，有多種單味中藥對(duì)MN、腎炎或腎纖維化具有良好的治療效果，但其中大部分都停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且一些研究的設(shè)計(jì)仍不夠完善，相關(guān)臨床研究與運(yùn)用都十分欠缺。一些藥物的聯(lián)合運(yùn)用潛力巨大但缺乏研究，一些藥物的臨床運(yùn)用研究還存在樣本量較少等問(wèn)題?？梢?jiàn)，中藥現(xiàn)代化及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取還有很長(zhǎng)的路要走。

3 MN 的中成藥治療

除了中藥及提取物對(duì)MN 有良好的治療效果，一些中成藥也能用于MN 的輔助治療，且療效顯著，安全性較高。這些中成藥能改善腎臟損傷，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥或全身性疾病，其在臨床治療中的應(yīng)用效果優(yōu)異。因足細(xì)胞自噬數(shù)量或自噬標(biāo)記物數(shù)量的改變與MN 的聯(lián)系緊密，故能對(duì)足細(xì)胞或腎臟其余部位結(jié)構(gòu)改善的中成藥或方劑在MN 治療中的應(yīng)用前景極佳[18]。Mohammed S.Ahmed 等[19]對(duì)一位伴有腿部水腫、蛋白尿的老年女性IMN 患者持續(xù)口服有效成分為黃芪的中成藥腎炎四味片進(jìn)行治療后的效果進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，治療3 個(gè)月后其水腫消退，9 個(gè)月后其蛋白尿完全緩解。這表明，腎炎四味片治療IMN 的效果較好，可有效改善患者的病情。Yiping Chen 等[20]通過(guò)采用中成藥參芪顆粒（含有黃芪、紫檀和丹參等中藥）對(duì)95 例IMN 患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，此藥具有腎保護(hù)作用。在治療48 周后，患者的蛋白尿癥狀明顯改善，血清白蛋白水平顯著上升，治療有效率高達(dá)89.85%，且安全性較高（無(wú)不良反應(yīng)）。相比于常規(guī)的西醫(yī)治療，此藥在IMN 治療中有著更好的應(yīng)用前景。多項(xiàng)關(guān)于中成藥中活性物質(zhì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多種中成藥中的活性物質(zhì)可通過(guò)抑制系膜和基質(zhì)的擴(kuò)張來(lái)預(yù)防和改善MN。研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊的主要有效成分總黃酮（由枸杞花中提?。┠芨纳铺悄虿∫l(fā)的腎病，安全性良好，無(wú)副作用。藥理學(xué)研究表明，總黃酮能通過(guò)抑制Akt/mTOR/p70S6K 信號(hào)通路來(lái)改善腎小球的病理改變[21]。同時(shí)一些其他的中成藥膠囊也可在糖尿病伴MN 的治療中發(fā)揮優(yōu)異的治療作用。Shu Yang 等[22]采用腦心通膠囊對(duì)db/db 小鼠進(jìn)行口服治療發(fā)現(xiàn)，此藥可抑制系膜擴(kuò)散，并改善足細(xì)胞損傷。藥理學(xué)研究表明，此藥可抑制TGFβ/Smad 信號(hào)通路，降低腎臟CTGF 蛋白的表達(dá)水平，并抑制膠原沉積。固腎解毒膠囊的藥物組成包括芡實(shí)、枸杞、黃連、大黃、黃芪、當(dāng)歸和金櫻子。Lei Zhang 等[23]測(cè)出其主要有效成分為黃連素、大黃酸、大黃酚等。用其對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)其可改善腎臟水腫，修復(fù)腎小球與腎小管結(jié)構(gòu)的異常，使足細(xì)胞排列有序。Donghong Fang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血栓通膠囊（含有三七、丹參和黃芪等）可降低尿蛋白排泄率與肌酐清除率，抑制系膜基質(zhì)擴(kuò)張，緩解腎小球硬化，且在激活抗氧化系統(tǒng)方面有優(yōu)異的作用，其綜合治療作用優(yōu)于常用藥物卡托普利。上述大部分中成藥中均含有中藥黃芪，這主要是因?yàn)槠渚哂辛己玫目寡趸饔谩?/p>

4 MN 的中藥復(fù)方治療

在MN 的中藥復(fù)方治療中，黃芪和茯苓等中藥的應(yīng)用較多。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上在治療MN 時(shí)也常使用有清熱解毒、活血化瘀等功效的中藥，如水蛭等。Hailan Cui 等[25]采用疏利分消方（藥物組成為黃芪、連翹、苦杏、魚腥草、水蛭等，有清熱解毒、行氣活血的功效）對(duì)31 例難治性MN 患者進(jìn)行治療（至少治療12 個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，此藥能顯著改善患者的蛋白尿癥狀，起到保護(hù)腎臟的作用。有研究指出，具有健脾祛濕、溫腎等功效的復(fù)方對(duì)MN 具有優(yōu)異的治療效果。Bin Shi 等[26]采用健脾祛濕方對(duì)15 例免疫抑制治療失敗的IMN 患者進(jìn)行持續(xù)6 個(gè)月口服治療的結(jié)果顯示，有效率高達(dá)80%。Bingbing Zhu 等[27]采用由8 種中藥組成的左歸丸水煎濃縮液對(duì)糖尿病腎病小鼠進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，此藥能顯著改善糖尿病腎病小鼠的病情。藥理學(xué)研究表明，左歸丸水煎濃縮液中含有大量的沒(méi)食子酸、金絲桃苷和槲皮素等，可改善氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制caspase-3 的激活，并減少高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，相關(guān)治療潛力巨大。

5 總結(jié)

相較于西醫(yī)療法，中醫(yī)療法治療MN 的副作用更小，效果更好。大量的研究表明，中醫(yī)療法治療MN 可改善患者的水腫、高血壓和高血糖等并發(fā)癥。有研究指出，中藥治療MN 的藥理機(jī)制包括抑制p38MAPK 和NF-κB 的磷酸化、抑制C3 與IgG 的沉積、降低腎小球IL-1、IL-6 與Caspase-3 蛋白的表達(dá)水平、抑制PI3K/AKT/mTOR 通路等。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，治療MN 時(shí)運(yùn)用較多的中藥包括雷公藤、黃芪、茯苓等，相關(guān)臨床治療案例豐富。有研究表明，用多種中藥復(fù)方和中成藥對(duì)有蛋白尿的IMN 患者、霉酚酸酯耐藥或免疫治療失敗的IMN 患者進(jìn)行治療均可取得良好的效果。一些單味中藥治療MN 的相關(guān)研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量不高，需要進(jìn)行相應(yīng)的臨床評(píng)估，但其臨床運(yùn)用的潛力巨大。通過(guò)對(duì)多種相關(guān)單味中藥的有效成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大多含有多糖、三萜和黃芪甲苷等活性物質(zhì)（有抗氧化、抗炎、抗腎臟纖維化等作用），這些活性物質(zhì)對(duì)病情輕微和病危的患者均可起到良好的療效。筆者認(rèn)為，中成藥和中藥方劑對(duì)不同證型MN 的治療效果均較為顯著，進(jìn)行中西醫(yī)聯(lián)合治療能更好地促進(jìn)腎臟的新陳代謝與功能修復(fù)，效果顯著，應(yīng)用潛力巨大。