低劑量阿司匹林用于預防先兆子癇的機制分析

曾倩倩

（大連醫(yī)科大學，遼寧 大連 116044）

子癇是導致孕婦和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡的重要原因。現(xiàn)代產科面臨的主要挑戰(zhàn)是在妊娠早期識別先兆子癇高風險的孕婦，并采取有效的干預措施，以降低子癇的發(fā)病率。有研究表明，無論開始治療時的胎齡如何，每天服用＜100 mg 的阿司匹林對孕婦胎盤早剝或產前出血的發(fā)生風險無影響。然而，如果服用阿司匹林的劑量≥100 mg/d，則在≤16 周開始治療的孕婦和在＞16 周開始治療的孕婦之間胎盤早剝或產前出血的發(fā)生風險存在顯著差異，前者受益而后者受益的趨勢不顯著。低劑量阿司匹林預防先兆子癇始于發(fā)現(xiàn)先兆子癇孕婦胎盤產生血栓素A2（TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）失衡。母體攝入低劑量阿司匹林似乎可以減輕胎盤氧化應激并糾正TXA2/PGI2失衡。除此之外，阿司匹林還可以通過其他途徑來預防先兆子癇。本文對低劑量阿司匹林預防先兆子癇的作用機制做一回顧與展望。

1 先兆子癇概述

先兆子癇是一種復雜的多系統(tǒng)疾病，是指高血壓突然發(fā)作并至少伴隨一種并發(fā)癥，例如蛋白尿、母體器官功能障礙、子宮胎盤功能障礙等。先兆子癇的特征是新發(fā)高血壓，通常發(fā)生在妊娠20 周后，并有終末器官功能障礙[1]。先兆子癇導致的終末器官疾病多種多樣，包括急性腎損傷、肝功能障礙、溶血、血小板減少癥，以及不太常見的肝破裂、癲癇發(fā)作、中風和死亡[2]。此外，先兆子癇不僅與新生兒不良結局相關（新生兒不良結局相通常繼發(fā)于醫(yī)源性早產），還會使胎兒生長受限和胎盤早剝的發(fā)生風險增高，并可能引起呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎等[3]。先兆子癇僅在孕婦胎盤存在或最近存在時被發(fā)現(xiàn)，并被分為早產（＜37周妊娠分娩）、足月（≥37 周妊娠分娩）和產后先兆子癇。先兆子癇的母體綜合征是由功能失調的胎盤引起的，胎盤向母體血液中釋放相關因子，導致全身炎癥和廣泛的母體內皮功能障礙[4]。

2 阿司匹林的藥理學

2.1 前列腺素的合成及主要作用

小劑量阿司匹林治療的基本原理始于20 世紀70年代TXA2和PGI2的發(fā)現(xiàn)。TXA2由血小板和胎盤產生（主要由血小板產生），可誘導血管收縮、重塑及血小板聚集、黏附。從血管內皮細胞釋放的PGI2可誘導血管舒張并抑制血管重塑、血小板聚集和黏附，從而抵消TXA2的作用[5]。前列腺素是一種脂溶性分子，在環(huán)氧合酶（COX）的作用下由花生四烯酸合成。第一步包括從細胞儲備中釋放花生四烯酸，而花生四烯酸可被代謝成類花生酸。COX 首先通過加氧酶反應將花生四烯酸轉化為前列腺素G2，然后在各種前列腺素合成特異性酶（前列腺素合酶）的作用下，與過氧化物酶反應轉化為前列腺素H2（PGH2）。因此，PGI2合酶是COX 下游PGI2合成的關鍵，這些PGI2合酶的表達決定了某些類型細胞中類花生酸的釋放[6]。PGH2通過TXA2合酶、PGI2合酶和特異性異構酶迅速 轉 化 為TXA2、PGI2和 其 他PGs（PGE2、PGD2和PGF2α）。PGI2合酶在內皮細胞中強烈表達，但TXA2合酶表達很少，或根本不表達。相比之下，TXA2合酶在血小板中高表達，而PGI2合酶在血小板中的表達水平可以忽略不計。在體內平衡中，花生四烯酸通過組成型COX1 轉化為PGH2，在炎癥反應、缺氧或氧化應激的情況下通過誘導型COX2 轉化為PGH2。

2.2 先兆子癇與前列腺素

先兆子癇是繼發(fā)于胎盤功能障礙的一種妊娠并發(fā)癥。一旦胎盤分娩，癥狀就會消失。因此，通過研究胎盤是了解先兆子癇的關鍵，而治療上必須糾正胎盤和母體的異常。早發(fā)性先兆子癇傾向于在妊娠34 周前發(fā)生，而晚發(fā)性先兆子癇發(fā)生在妊娠34 周或之后。在正常妊娠期間，血小板TXA2和內皮PGI2的平衡有利于PGI2的合成。這種平衡調節(jié)妊娠期間的血小板聚集和外周血管反應性，并維持較好的子宮胎盤血流。正常胎盤產生等量的TXA2和PGI2，但在先兆子癇中，TXA2的產生是PGI2的7 倍。最初，由于滋養(yǎng)層侵襲和螺旋動脈重塑受損，胎盤脈管系統(tǒng)未能充分發(fā)育，導致子宮胎盤灌注減少和缺氧- 再灌注發(fā)作。逐漸地，胎盤缺氧和氧化應激導致絨毛滋養(yǎng)層功能障礙，引起病理性妊娠[7]。脂質過氧化可激活COX 并抑制PGI2合酶，從而誘導TXA2/PGI2比率的快速失衡，導致TXA2功能增強，使全身血管收縮。已經有研究根據對DNA 的分析，表明先兆子癇患者Tbxas 1 啟動子甲基化降低，導致血栓烷合酶表達增加。

2.3 阿司匹林通過調控前列腺素預防先兆子癇

COX 對于前列腺素的生物合成是必不可少的。COX 有兩種亞型：COX-1 和COX-2。組成型COX-1在人體內普遍表達，在生理狀態(tài)下可產生大多數的前列腺素[8]。相反，組成型COX-2 在人體內表達較低。阿司匹林對COX-1 的親和力是COX-2 的10 ～100 倍。當以低劑量給藥時，阿司匹林僅與血小板中的COX-1結合。低劑量阿司匹林可迅速抑制TXA2的分泌，從而抑制血小板聚集，但不影響PGI2的分泌，有利于全身血管舒張。這是因為在體循環(huán)中，血栓烷由沒有細胞核的血小板產生，當其被抑制時不能再生COX；PGI2由有細胞核的內皮細胞產生，可以再生COX，因此PGI2的產生受低劑量阿司匹林的影響最小[8]。可見，小劑量阿司匹林的作用歸因于選擇性抑制母體血小板TXA2。當阿司匹林進入母體絨毛間隙并開始穿過胎盤時，其在滋養(yǎng)層細胞中的濃度最高，可選擇性抑制與TXA2產生相關的COX。當阿司匹林穿過胎盤時，其濃度逐漸下降，從而使胎盤脈管系統(tǒng)的內皮細胞產生PGI2。

3 阿司匹林預防先兆子癇的其他途徑

3.1 通過控制sFlt-1 來減少對血管內皮生長因子（VEGF）的抑制作用

在發(fā)育中的先兆子癇胎盤中，絨毛膜浸潤和子宮螺旋動脈重塑的正常病程受損，導致胎盤灌注減少、氧化應激增加及炎癥反應。循環(huán)抗血管生成因子可能在先兆子癇的發(fā)病機制中起重要作用。VEGF1 受體fms樣酪氨酸激酶1（Flt-1）是一種跨膜蛋白，與VEGF和胎盤生長因子（PlGF）具有高親和力，是正常血管生成所必需的物質。幾個來自Flt-1 的交替轉錄物的N- 末端變異體共享一個VEGF 結合位點，但缺乏跨膜結構域，因此分泌為可溶性Flt-1（sFlt-1）[9]。sFlt-1 由內皮細胞和滋養(yǎng)層細胞表達，并在調節(jié)胎盤血管生成中起主要作用。在妊娠11 周的先兆子癇胎盤中，sFlt-1 的產生顯著增加，并在臨床癥狀出現(xiàn)前5 周開始增加表達。對先兆子癇胎盤絨毛外植體上清液的分析顯示，sFlt-1 水平比正常妊娠增加了4 倍，其通過結合和減少游離循環(huán)VEGF 和PlGF 作為誘餌受體，從而降低它們對血管生成的可用性，最終導致胎兒生長受限[10]。在Li 等[11]的研究中，探討了阿司匹林和COX1 對細胞滋養(yǎng)層中sFlt-1 產生的影響，他們在缺氧條件下使用原代培養(yǎng)的細胞滋養(yǎng)層，并證明阿司匹林可以減少細胞滋養(yǎng)層產生的sFlt-1，且這種作用是劑量依賴性的；通過測量阿司匹林對sFlt-1 mRNA的影響，發(fā)現(xiàn)在最高濃度下，阿司匹林可降低sFlt-1-i13 mRNA 的表達。使用最高劑量的阿司匹林可能發(fā)揮轉錄效應，而較低劑量的阿司匹林對sFlt-1 表達的效應可能是轉錄后的。低劑量阿司匹林可減少缺氧誘導的體外細胞滋養(yǎng)層細胞釋放sFlt-1，缺氧導致氧化應激和COX-2 的誘導，因此sFlt-1 的抑制可能與阿司匹林降低COX-2 產生活性氧（ROS）的能力有關。

3.2 通過調節(jié)核因子KB（NF-κB）信號通路

在先兆子癇患者中，母體和臍帶血中包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內的促炎細胞因子的循環(huán)水平升高，并通過不同途徑引起內皮功能障礙，如ROS 會介導氧化應激和內皮功能障礙，導致高血壓和蛋白尿的發(fā)生。此外，先兆子癇的胎盤缺血可導致促氧化劑和抗氧化酶的表達水平失衡，ROS 的產生和氧化應激的增加是引起內皮功能障礙的關鍵因素[12]。TNF-α 和ROS 可激活轉錄因子NF-κB，參與多種炎癥性疾病發(fā)病相關基因的表達。NF-κB 是多種細胞類型中的轉錄因子，參與炎癥反應并負責炎癥相關基因的轉錄。與正常胎盤相比，先兆子癇胎盤中NF-κB 的活化顯著增加[13]，表明NF-κB 可能在先兆子癇的發(fā)病機制中起重要作用。許多刺激包括細胞因子和氧化劑可以激活信號傳導，導致抑制性κB 的降解，從而使NF-κB 移位到細胞核中。這種級聯(lián)啟動與炎癥反應相關的基因轉錄有關，如TNF-α、細胞因子受體、COX-2、生長因子和細胞黏附分子。阿司匹林的抗炎作用是由于其能夠抑制NF-κB 調節(jié)基因的產生，包括COX-2 和TNF-α。由于先兆子癇通常與強烈的炎癥反應有關，故應用低劑量阿司匹林調節(jié)NF-κB 信號通路可能有助于緩解這些過度炎癥。有研究證明，用脂多糖刺激JEG-3 細胞可導致NF-κB 信號通路顯著激活，并伴隨著TNF-α、白細胞介素（IL）-6、IL-1β、sFlt-1 和COX-2 的上調[14]。相反，用阿司匹林治療可顯著降低脂多糖誘導的NF-κB 通路的激活，阿司匹林可阻斷脂多糖對JEG-3 細胞的侵襲抑制作用。

3.3 通過抑制TNF-α 介導的miR-155 的生成與eNOS 的表達

先兆子癇是一種內皮細胞功能障礙的炎癥性疾病，在內皮一氧化氮合酶/ 一氧化氮（eNOS/NO）活性降低的情況下發(fā)生。內皮eNOS 產生的NO 是一種有效的血管擴張劑，有助于維持血管張力和調節(jié)血壓，同時抑制血管炎癥。eNOS 的表達被包括TNF-α 在內的促炎因子顯著抑制，炎癥性NF-κB 激活對eNOS/NO 軸的調節(jié)在先兆子癇的發(fā)病機制中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、microRNA（miR）-155 和eNOS水平以及內皮氧化還原表型在先兆子癇患者中受到不同程度的調節(jié)，這意味著TNF-α 和氧化還原信號介導的miR-155、eNOS 下調參與了先兆子癇的發(fā)病機制。阿司匹林可阻止TNF-α 介導的臍靜脈內皮細胞miR-155 的生成，減少eNOS 的表達和NO/cGMP 的生成，還可預防與血管舒張、血管生成及滋養(yǎng)層侵襲受損相關的TNF-α 介導的內皮細胞功能障礙[15]。

4 討論

對于有先兆子癇病史的高危患者，應用低劑量阿司匹林可有效預防繼發(fā)性先兆子癇。如果在妊娠第16周之前開始服用阿司匹林，可使先兆子癇的發(fā)病率減半，也可以降低胎兒生長受限和圍產期死亡的發(fā)生風險，但在懷孕16 周后使用阿司匹林沒有明顯的益處。此外，在妊娠16 周或之前開始服用阿司匹林的有益效果是劑量依賴性的，每日服用100 mg 或以上的阿司匹林可更大程度地降低先兆子癇的發(fā)病率。專業(yè)協(xié)會現(xiàn)在建議被認為具有先兆子癇高風險的孕婦應預防性使用低劑量阿司匹林。然而，阿司匹林如何在一級預防中使用并沒有得到統(tǒng)一的共識，但最近的相關學者基于妊娠早期先兆子癇篩查提出了一種對高危者給予阿司匹林的策略。這一策略的有效性與可行性仍在評估中，在實際應用之前需要更多的數據支持。有證據表明，阿司匹林的有效性隨著劑量的增加而增加。但使用100 mg/d 以上劑量的患者數量較少，每天服用150 mg 阿司匹林預防策略的安全性還需要得到驗證。當妊娠＜16 周且阿司匹林的用量＞100 mg/d 時，低劑量阿司匹林最有效，可有效預防早產子癇前期，但不能減少足月子癇前期，且患者的治療依從性和體重是重要變量。盡管低劑量阿司匹林治療在糾正TXA2和PGI2之間的胎盤失衡及減少氧化應激方面有效，但一些采用阿司匹林治療的孕婦仍會出現(xiàn)先兆子癇。原因在于，胎盤中含有的鞘脂和羥基二十碳四烯酸的改變不受阿司匹林的影響，且具有可能導致先兆子癇的生物學作用，這可能解釋阿司匹林治療失敗的現(xiàn)象。

目前，阿司匹林對中性粒細胞和蛋白酶激活受體1 妊娠特異性表達的影響受到了許多研究者的關注，認為這是預防先兆子癇的另一個靶點。在未來，更深入的研究會探索出更全面的預防先兆子癇的作用機制，但關于大型隊列的研究仍然極其有限。