β-谷甾醇治療腎臟疾病的研究進展

蔡 猛，項永晶，李正勝，謝 娟，溫福龍，吳金鑒，羅 周

（1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550000 ；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院腎內科，貴州 貴陽 550000）

β- 谷甾醇是一種降血脂藥[1]。近年來，隨著人們對β- 谷甾醇研究興趣的與日俱增，其治療多種其他疾病的作用也被逐漸探明[2]。王旭紅等[3]通過網絡藥理學分析發現，β- 谷甾醇可以通過多靶點、多通路治療包括代謝系統疾病、免疫系統疾病、循環系統疾病、生殖系統疾病、感染性疾病在內的多種疾病。有研究指出，β- 谷甾醇可能具有成為抗癌營養品的潛力[4]。腎臟疾病作為一種嚴重危害人類健康的常見病，主要包括各類腎炎、糖尿病腎病、腎病綜合征等。目前，臨床上治療腎臟疾病的主要方法包括免疫調節、抗凝、免疫抑制、預防和治療感染等。相關激素治療的副作用大，且疾病復發率高。開發新的治療腎臟疾病的藥物對改善此病患者的預后具有重要的意義。本文就β- 谷甾醇治療腎臟疾病的研究進展進行綜述，以期為相關治療提供參考依據。

1 β-谷甾醇的結構與性質

β- 谷甾醇是以環戊烷多氫菲為基本骨架的四環三萜類化合物，常溫下呈白色粉末狀，分子量為414.71，不溶于水，微溶或溶于某些有機物[2]。作為植物甾醇的關鍵活性成分，β- 谷甾醇被認為是一種安全、天然、綠色和有效的人類營養補充物，且不會產生遺傳毒性和細胞毒性[5]。

2 β-谷甾醇與腎臟疾病

2.1 β-谷甾醇與糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發癥,同時也是導致患者發生終末期腎衰竭的重要原因[6]。金合歡樹尼羅葉（Acacia nilotica leaf，ANL）是南亞國家常用的一種傳統抗糖尿病藥物。Manas Ranjan Saha 等人通過給糖尿病小鼠口服ANL 發現，ANL 顯著改善了糖尿病小鼠的全身糖耐量受損情況，并使其腎臟損傷指標血肌酐和血尿素氮恢復至正常水平，從而減少了糖尿病并發癥的發生。借助氣相色譜質譜分析和分子對接技術發現，ANL 中的β- 谷甾醇與核因子紅細胞2 相關因子2（在機體抗氧化過程中具有關鍵作用的蛋白）具有顯著的親合力，這提示β- 谷甾醇對腎臟的保護作用與細胞內抗氧化防御途徑有關。Maha N.Abu Hajleh 等人采用液相色譜- 質譜法檢測了地中海地區的一種降糖藥——麻黃水提物的化學成分，得出包括β- 谷甾醇在內的11 種潛在活性成分。他們利用鏈脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，并給予其麻黃水提物灌胃治療。結果顯示，經麻黃水提物灌胃治療的糖尿病大鼠其腎臟損傷標志物水平顯著降低。

2.2 β-谷甾醇與高血壓腎病

Olaiya CO 等[6]利用氯化鎘誘導建立高血壓大鼠模型，并給予其β- 谷甾醇治療。血清生化分析結果顯示，與普通高血壓模型大鼠相比，β- 谷甾醇治療組大鼠血清肌酐的濃度顯著降低。病理學檢查顯示，β- 谷甾醇治療組大鼠的腎組織與正常對照組無明顯差異，表明β- 谷甾醇對高血壓模型大鼠的基礎腎功能有明顯的改善作用，提示了β- 谷甾醇對高血壓腎病具有治療作用。

2.3 β-谷甾醇與腎毒性

Ramalingam Sharmila 等[7]給 大 鼠 注 射N- 二 乙基亞硝胺與硝酸三乙酸鐵以建立腎毒性模型。經檢測發現，模型組大鼠腎組織中膜脂過氧化指標丙二醛的濃度顯著升高。與模型組大鼠相比，口服β- 谷甾醇組大鼠腎組織丙二醛的水平較低。口服β- 谷甾醇組大鼠腎組織丙二醛的水平與空白對照組無顯著差異。有研究指出，口服β- 谷甾醇預處理可顯著抑制N-二乙基亞硝胺與硝酸三乙酸鐵誘導的抗氧化酶活性下降，并使尿素氮、尿酸、肌酐等腎功能標志物的水平恢復至接近正常的狀態。

2.4 β-谷甾醇與急性腎缺血再灌注損傷

腎缺血再灌注損傷是急性腎功能衰竭的重要誘因。目前，尚無可有效治療腎缺血再灌注損傷的保護性療法。Kubra Koc 等[8]對大鼠進行β- 谷甾醇灌胃后，用非外傷性微動脈瘤鉗夾腎蒂50 min，以實現雙側腎缺血造模。經生化分析發現，與未進行β- 谷甾醇灌胃的大鼠相比，預處理組大鼠腎臟組織中腫瘤壞死因子α、白介素6 的表達水平下調，炎癥因子減少，且其尿素氮、肌酐等腎臟損傷指標恢復至正常水平。預處理組大鼠還出現了超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過氧化物酶表達上調、丙二醛表達下調的情況。可見，β-谷甾醇發揮了對抗氧化應激的作用。此外，預處理組大鼠腎缺血再灌注細胞的凋亡顯著減少。病理學觀察可見，預處理組大鼠的腎組織充血、壞死、小管擴張和透明化等病理變化減少。

2.5 β-谷甾醇與腎病綜合征

研究表明，桂枝可提高腎病綜合征的臨床療效。何丹等[9]所在課題組的研究發現, 桂枝對阿霉素腎病大鼠的腎功能具有保護作用。進行網絡藥理學分析發現，桂枝的關鍵活性成分包括β- 谷甾醇、桂皮醇、桂皮醛等。臨床研究表明，黃芪治療原發性腎小球疾病的療效顯著，其主要治療作用涉及調節免疫功能、改善腎臟病理變化等，其成分中亦含有β-谷甾醇[10]。四妙散是治療下焦濕熱證的代表方，有實驗確證本方可顯著改善大鼠的代謝綜合征，并提高腎臟排出尿酸的能力，減輕腎小球損傷和炎癥。林彤等[11]通過系統生物學研究得出四妙散的核心活性成分為槲皮素、漢黃芩素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通過抑制組胺等炎性介質的產生來發揮抗炎作用。國醫大師呂仁和教授治療糖尿病腎病時常以羌活與益智仁作為君藥，臨床療效甚佳。顧浩等[12]采用網絡藥理學技術分析羌活- 益智仁藥對發現，二者的共有成分包括β-谷甾醇。

2.6 β-谷甾醇與腎炎

2.6.1 β-谷甾醇與慢性腎小球腎炎 小青龍湯是治療外寒內飲的經方，有文獻報道小青龍湯對慢性腎小球腎炎具有治療作用。鄭爽等[13]通過網絡藥理學分析得出小青龍湯的主要成分為山柰酚、槲皮素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通過誘導轉錄激活因子1和核因子-κB 的失活來達到抗炎的目的。

2.6.2 β-谷甾醇與狼瘡性腎炎 系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，如未得到及時、有效的治療，會造成嚴重機體損害甚至死亡。狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡患者最主要的并發癥和死亡誘因。“九五”國家中醫藥重點科技攻關項目成果——昆仙膠囊是臨床上治療狼瘡性腎炎常用的中成藥。劉姍姍等[14]通過網絡藥理學分析在昆仙膠囊中篩選出10 種潛在活性成分，其中包括β- 谷甾醇。然而，申安平等[15]的研究表明，β- 谷甾醇可能會通過作用于過氧化物酶體增殖體活化受體G、雄激素受體等靶點來促進腎臟纖維化的發生。這與上文中β- 谷甾醇對腎臟的保護作用不一致。筆者認為，應通過確證實驗對這一觀點進行驗證。

2.7 β-谷甾醇與慢性腎衰竭

慢性腎衰竭是多種腎臟疾病不受控制并持續進展的最終結果。真武湯是臨床上治療慢性腎衰竭常用的方劑。沈朝壯等[16]通過蛋白互作關系網絡和藥物- 靶點- 通路網絡綜合分析得出真武湯治療慢性腎衰竭的潛在活性成分可能為β- 谷甾醇、山柰酚、芍藥苷等，β- 谷甾醇可通過作用于AKT1、IL-6、TNF、MAPK8、TGFB1、RELA 等靶點來治療慢性腎衰竭, 相關調控過程可能與TNF、Toll 樣受體、NFκB、HIF-1 等信號通路有關。張怡萍等[17]通過網絡藥理學分析發現，β- 谷甾醇可通過抑制血管內皮細胞黏附分子1 和細胞間黏附分子1 的表達來減少核因子-kB p65 的磷酸化，發揮抗內皮細胞炎癥的作用；同時β- 谷甾醇葡萄糖苷還具有抑制腫瘤壞死因子α、白介素1β、白介素6 等炎癥因子表達的作用，進而可延緩腎纖維化的進展。梁曉晨等[18]通過網絡藥理學分析發現，治療慢性腎衰竭常用方劑溫膽湯中的潛在有效成分為β-谷甾醇、槲皮素、大黃酸。β- 谷甾醇可通過增強酪氨酸磷酸酶的活性來抑制核因子-κB 的激活，還可抑制體內一氧化氮的合成及白介素6的活性，通過多靶點來延緩腎功能的喪失。五苓散出自東漢張仲景所著的《傷寒雜病論》，在臨床上常用于治療太陽表里同病之蓄水證。熊致立等[19]通過網絡藥理學方法分析得出五苓散中的潛在活性成分主要是啤酒甾醇、β-谷甾醇等。有研究證實，β-谷甾醇可降低趨化因子和多種炎癥介質的表達水平，經β- 谷甾醇治療的大鼠其體內炎癥介質的表達水平顯著降低，炎癥部位聚集的細胞數量減少。董家銘等[20]通過網絡藥理學分析得出肉蓯蓉中的β- 谷甾醇可降低腫瘤壞死因子α、前列腺素內過氧化物合酶2、核因子κB 的表達水平，抑制炎癥反應，發揮腎保護作用。

3 總結

腎臟疾病是一類病因復雜且病情易反復的疾病。目前臨床上急需進行相關藥物的研發，以便使此病患者獲得更好的臨床療效。β- 谷甾醇是一種廣泛存在于高等植物中的強效微量營養素，動物可通過飲食獲得。多項研究表明，β-谷甾醇對腎臟具有保護作用，可延緩腎臟疾病的進展，其相關保護機制大多是通過抑制腫瘤壞死因子α、核因子κB、白介素等的表達、提高過氧化物酶水平等方式實現的。但是在某些腎臟疾病（如狼瘡性腎炎）的治療中，應用β- 谷甾醇也可能產生不良后果，這需要通過實驗來進一步驗證。綜上所述，β- 谷甾醇對人體細胞無明顯的副作用，且對大多數腎臟疾病具有顯著的治療作用，臨床應用β-谷甾醇治療腎臟疾病具有可行性。