肺動脈內皮細胞炎癥反應在低氧性肺動脈高壓中的作用研究進展

滕慧芳，秦仕虹，符代炎

低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一種嚴重的肺血管病，其主要發病原因是各種肺部疾病引起的慢性低氧導致肺動脈內皮功能障礙、中膜平滑肌細胞增殖以及細胞外基質沉積，從而導致肺血管重塑和肺動脈阻力增加［1］。低氧引起的肺血管重塑和肺血管收縮是HPH的病理生理機制，其可導致肺動脈壓力異常升高，最終導致患者發生右心衰竭甚至死亡［2］。HPH的原發病因有慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、長期在高原低氧環境中生活等，世界衛生組織將其歸類為第3組肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH），指由肺部疾病和/或低氧引發的PH，具有治療困難、致殘率高、死亡率高等特點［3］。肺血管壁由內皮細胞、內彈性膜、平滑肌層和外彈性膜等構成，生理狀態下，肺血管收縮和舒張處于平衡狀態。低氧等刺激可啟動肺血管炎癥反應，主要表現為肺組織的通透性增大、炎癥細胞浸潤以及不同炎癥因子（包括細胞因子、趨化因子和黏附因子等）的過度表達，進而導致肺動脈內皮細胞損傷、血管內膜增厚、平滑肌細胞異常增殖和血管舒縮因子失衡。HPH血管重塑表現為不同的血管結構細胞在肺動脈壁的聚集、毛細血管前動脈消失和血管周圍炎癥細胞的過度浸潤［4］。肺血管內皮由連續排列的單層內皮細胞構成［5］，位于血液和肺組織之間，其生理功能包括控制氣體交換和發揮屏障作用，在調節肺血管張力方面起著重要作用，還可維持生理環境的平衡［6-7］。肺動脈內皮細胞是直接感受低氧最敏感的細胞之一，低氧、炎癥反應導致的內皮功能障礙是HPH血管重塑的關鍵［8］。近年越來越多的證據（包括細胞水平、動物模型以及臨床研究）表明，肺動脈內皮細胞炎癥反應在HPH中起著至關重要的作用［9-11］，且低氧和炎癥之間存在相互作用［9，12-13］。目前的治療藥物主要針對原發性PH，而HPH的有效治療藥物尚有待開發，本文重點對肺動脈內皮細胞炎癥反應在HPH中的作用做一綜述，以期為HPH的診療和預防提供新思路。

1 肺動脈內皮細胞

肺動脈內皮細胞是覆蓋在肺動脈內壁的異質單層細胞，其參與肺血管活性物質的產生和代謝，對于調節血管的收縮與舒張狀態、預防血栓形成、調節炎癥反應、調節血管平滑肌細胞收縮和增殖具有重要作用，肺內氧化應激和血管內皮生長因子分泌減少可導致肺動脈內皮功能障礙和細胞凋亡，其通過參與血管收縮、血管重塑、炎癥、酸中毒等機制在PH發病過程中發揮重要作用［14-15］。目前普遍認為，肺動脈內皮是PH發病的起始部位，在各種條件下，肺動脈內皮細胞作為非專業免疫細胞，可合成和分泌炎癥遞質，同時也是局部炎癥的靶標［16-17］。研究顯示，在HPH患者新鮮分離的肺動脈內皮細胞中IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、單核細胞趨化蛋白1、E-選擇素、細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、P-選擇素和血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）表達升高［18］。

低氧是第3組PH的主要觸發因素，也是引起肺動脈內皮損傷、導致肺血管收縮，進而形成PH的始動因素之一，低氧可直接刺激肺動脈內皮細胞，導致內皮損傷和功能障礙［19］。短期暴露在低氧環境中會導致主要血管收縮效應因子的形成，而長期和嚴重的低氧會產生可誘導平滑肌細胞增殖和血管重塑的相關因子［20］。肺動脈內皮功能障礙可誘導炎癥反應，而炎癥反應會進一步破壞肺動脈內皮功能的平衡［13］。低氧可降低肺動脈內皮細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的表達，通過促進活性氧的形成、活化核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）而導致線粒體功能障礙，導致IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）分泌增多，進而引起肺動脈內皮功能障礙；相反，上調PGC-1α表達可能會減弱肺動脈內皮細胞炎癥反應并改善肺動脈內皮功能障礙［21］。

2 炎癥細胞在HPH中的作用

炎癥細胞在病變血管中的累積是HPH的特征。HPH患者肺動脈內皮細胞中黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素）的表達水平明顯升高［2］。活化的內皮細胞可釋放大量炎癥因子以促進白細胞的募集和累積，而累積的白細胞會釋放其他細胞因子，如白三烯B4，進而誘導肺動脈內皮細胞凋亡［22］。

2.1 B淋巴細胞 B淋巴細胞是體液免疫應答的基礎，由CD4+T淋巴細胞刺激分化形成，其通過產生不同類型的免疫球蛋白而介導體液免疫應答。B淋巴細胞既可轉化為產生自身抗體的漿細胞，還可通過抗原呈遞、產生細胞因子、分化效應T淋巴細胞以及協同樹突狀細胞抗原呈遞，在細胞介導的免疫調節中發揮關鍵作用［23］。活化的B淋巴細胞可分泌多種自身抗體（包括抗內皮細胞抗體、抗核抗體及抗成纖維細胞抗體等）［24］，這些抗體可以沉積在肺動脈內皮，誘導黏附分子表達上調以及內皮細胞凋亡，同時促進內皮細胞增殖，雙重作用于肺動脈，最終導致肺動脈管腔狹窄和閉塞［25］。研究顯示，B淋巴細胞缺乏的大鼠對低氧或野百合堿誘導的嚴重HPH和肺血管重塑不敏感［24］。

2.2 T淋巴細胞 T淋巴細胞在細胞免疫和HPH發生發展過程中起重要作用。T淋巴細胞共有3個亞群，分別為輔助性T淋巴（helper T，Th）細胞、細胞毒性T淋巴細胞和調節性T淋巴細胞（regulatory cells，Tregs），Th細胞及Tregs在HPH中扮演著不同的角色。Th1細胞和Th17細胞可通過產生IL-6、IL-2、IL-21、干擾素-γ和TNF-α，在HPH中引起炎癥和自身免疫反應［26］。已有研究表明，Th17細胞可通過分泌IL-17A而促進大鼠HPH的進展，而抑制Th17細胞增殖可減輕慢性低氧引起的肺動脈壓力增加和肺血管重塑［27］。而Tregs分泌的細胞因子和趨化因子，如IL-10、骨形態發生蛋白2型受體（bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2）和趨化因子CXCL12，可直接或間接與其他免疫細胞相互作用，抑制炎癥反應、減輕肺動脈內皮細胞損傷，從而發揮其保護肺動脈的作用［28］。

2.3 巨噬細胞 巨噬細胞是骨髓樣免疫細胞，在HPH的病理過程中起著至關重要的作用。在動物模型中發現，慢性間歇性低氧可誘導循環單核細胞遷移至肺部，并且促進肺動脈中巨噬細胞數量增加，提示減少巨噬細胞數量或抑制其功能可抑制HPH的低氧性肺血管收縮［29］。研究顯示，低氧刺激后數小時內，肺組織通透性增大，隨后肺泡內巨噬細胞聚集，且炎癥遞質（包括趨化因子和趨化因子受體）表達上調［30］。另一方面，以巨噬細胞為干預靶點的相關研究均已證明，巨噬細胞在HPH肺血管重塑中起重要作用［31-32］。在慢性低氧誘導的大鼠HPH模型中，氣管內給予脂質體包封的氯膦酸鹽后大鼠肺泡內巨噬細胞明顯減少，肺動脈壓力明顯降低［31］。另外，在慢性低氧環境中，BMPR2敲除的小鼠肺泡內巨噬細胞耗竭，右心室收縮壓降低［32］。

2.4 樹突狀細胞 樹突狀細胞是免疫系統中專職抗原呈遞的細胞，同時也是激活幼稚T淋巴細胞的關鍵細胞，在免疫炎癥中發揮關鍵作用［33］。樹突狀細胞具有分化為內皮細胞的能力，這可能是HPH等血管性疾病的發病機制。T淋巴細胞分化是由樹突狀細胞控制的高度組織化的過程，樹突狀細胞功能紊亂在慢性炎癥和自身免疫誘導中起重要作用［26］。

2.5 肥大細胞 肥大細胞由骨髓產生，主要位于暴露于外部環境的黏膜和結締組織中，對激活先天性免疫和適應性免疫至關重要。急性低氧可導致肥大細胞快速募集、激活和爆炸性脫顆粒，釋放胰蛋白酶、糜蛋白酶、IL-6、5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ，進而導致肺微血管收縮和肺動脈壓力升高［34］。研究顯示，抗肥大細胞治療重度HPH小鼠可減輕其肺動脈內皮損傷［35］。

3 炎癥因子在HPH中的作用

3.1 轉錄因子 低氧可導致紅細胞功能發生改變，誘導肺動脈內皮細胞炎癥反應，如激活NF-κB和低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α，從而上調肺動脈內皮細胞中白細胞黏附分子受體、E-選擇素和ICAM-1的表達［36］。

3.1.1 HIF HIF是廣泛分布于人類和其他哺乳動物體內的關鍵轉錄因子，可介導機體對低氧的適應過程，其由α亞基和β亞基組成，其中α亞基的表達與氧濃度關系密切，而β亞基在體內持續性表達。HIF有3種亞型：HIF-1、HIF-2、HIF-3，3種亞型在不同細胞中表現出不同功能，同時3種亞型之間具有部分重疊作用［37］。肺動脈內皮細胞低氧反應的主要信號通路均與HIF關系密切［20］，HIF的活性與參與代謝的基因激活有關，如磷酸甘油酸激酶、乳酸脫氫酶A、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、紅細胞生成素以及其他參與提高氧氣輸送和使用效率的基因［37］。HIF的3種亞型均在肺動脈內皮細胞中表達，被研究最多的亞型是HIF-1α，HIF-1α的表達與多種炎癥因子存在正反饋［38］。研究顯示，低氧環境中HIF基因表達增強［39］。正常條件下，HIF-1α可以被特定的脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化，并募集泛素連接酶（von Hippel-Lindau，VHL），最終導致HIF-1α蛋白酶降解；低氧環境中PHD活性降低，HIF-1α羥基化減弱，HIF-1α逐漸積累并轉移到細胞核［40］，進而激活下游低氧誘導基因（如與血管生成、紅細胞生成、細胞代謝和炎癥相關的基因），啟動對低氧的適應性反應［41］。研究表明，HIF與糖皮質激素受體間存在串擾［42］。糖皮質激素是類固醇激素，在炎癥中發揮重要作用，其可抑制大多數細胞因子的產生，如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-α和干擾素-γ，以維持體內穩態［43］。VETTORI等［44］研究表明，糖皮質激素可以通過滅活VHL復合物來促進HIF-1α的表達。HIF-1α還可以被IL-1β、NF-κB和TNF-α等炎癥因子激活［37］。總之，HIF-1α的表達與多種炎癥因子間存在正反饋。

3.1.2 NF-κB NF-κB廣泛存在于真核細胞生物體內，是參與機體多種生理活動和疾病進程的轉錄因子，涉及免疫反應和炎癥反應、慢性炎癥、腫瘤生長、細胞分化和凋亡、創傷和應激、生長發育等［2］。NF-κB家族由5名成員組成，分別為RelA、RelB、c-Rel、前體蛋白NF-κB1及前體蛋白NF-κB2。未激活的NF-κB存在于細胞質中，與NF-κB抑制蛋白激酶（inhibitors NF-κB kinases，IκK）結合形成惰性復合體，其活動由NF-κB抑制蛋白（inhibitors NF-κB，IκB）調控。

在低氧環境中，NF-κB是炎癥反應的主要調節因子。低氧通過刺激NF-κB基因轉錄和促炎因子的分泌而誘導機體發生炎癥反應，同時，炎癥反應又可導致機體局部組織的氧供應需求失去平衡，細胞代謝需氧量急劇增加，同時炎癥細胞聚集需要攝取大量的氧，引起組織細胞氧供應相對不足，使低氧進一步加重，形成惡性循環［45］。低氧通過多種機制激活NF-κB，慢性低氧時，PHD1活性降低，導致IκBβ亞基羥基化減少，從而導致IκBα亞基活性增加。PHD2通過間接調節IκBα亞基抑制劑的磷酸化而在調節NF-κB活化途徑中發揮重要作用。此外，慢性低氧時，細胞質中的鈣離子增加，激活鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶激酶2，導致Lys63 Nemo/IκKγ被泛素偶聯酶13（ubiquitin-conjugating enzymes，Ubc13）泛素化，最終導致IκK的激活［46］。LI等［13］研究發現，15-脂氧合酶（15-lipoxygenase，15-LO）/15-羥基二十碳四烯酸（15-hydroxyeicosatetraenoic acid，15-HETE）與HPH有關，低氧通過15-LO/15-HETE和NF-κB間的相互作用，促進單核細胞浸潤和肺動脈內皮細胞中黏附分子（ICAM-1和VCAM-1）的上調。研究表明，低氧激活ERK-1/2信號通路，引起NF-κB表達增加，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達，從而導致HPH［47］。線粒體是氧傳感器，低氧還可通過內皮細胞線粒體產生過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2），進而激活NF-κB的表達，最終導致肺動脈內皮細胞中P-選擇素、白細胞黏附分子受體、E-選擇素表達升高，激活肺血管炎癥反應［7］。

NF-κB和HIF的信號傳遞是相互依賴的，低氧環境中NF-κB和HIF均受依賴氧的羥化酶活性的影響［45］。正常條件下，PHD羥基化IκKβ亞基，抑制NF-κB核易位和轉錄活性；低氧環境中PHD失去活性，IκK復合物可以從NF-κB中去除IκB，增加NF-κB細胞核，并上調NF-κB基因表達［37］。NF-κB通過與HIF-1α基因啟動子區內的NF-κB結合元件結合，誘導HIF-1α mRNA表達，從而上調HIF-1α，最大化激活HIF［37］。此外，HIF-1α不僅通過激活IκKβ亞基誘導NF-κB轉錄，還可以通過增加Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）表達來激活NF-κB信號通路［2］。HIF與NF-κB串擾在低氧和炎癥反應中起著至關重要的作用。然而，還需要進一步的研究來探討這些途徑在生物體內的相互作用。

3.2 IL IL-6是一種多效性的細胞因子，具有廣泛的生物學活性，包括免疫調節、造血、促進炎癥及促進細胞代謝、細胞增殖和細胞再生過程。IL-6可能有多種來源，有研究發現，BMPR2突變HPH患者的肺微血管內皮細胞在炎癥刺激下分泌的IL-6是非BMPR2突變HPH患者的2倍［48］。IL-6誘導肺動脈內皮細胞異常增殖，促使新生血管內皮細胞壞死、肺動脈壁纖維化和右心室收縮壓升高，導致HPH［49］。此外，IL-6也被認為是反映炎癥嚴重程度的生物標志物。研究發現，在血漿、肺動脈和肺靜脈及HPH動物模型的肺動脈內皮細胞中IL-6和TNF-ɑ均升高［50］。IL-6過表達會加速低氧誘導的HPH，相反，敲除IL-6能有效抑制HPH的發展［32］。IL-6可觸發多條信號通路，包括JAK-STAT3信號通路、PI3K/AKT信號通路和MEK/ERK信號通路，導致靶細胞中促炎因子和促生存分子的表達，進而參與HPH的發展［51］。IL-6介導的STAT3激活還被證明可以誘導miRNA-17～92的表達，抑制BMPR2的表達，進而促進肺動脈內皮細胞增殖［52］。另外，血清C反應蛋白、IL-6和TLR4水平對慢性阻塞性肺疾病引發的HPH具有早期診斷價值，對臨床治療方案的選擇和及時調整有一定指導作用［53］。由此可見，IL-6可能起到促炎、促細胞增殖和抗細胞凋亡等作用，IL-6受體拮抗劑有可能成為治療HPH的新方向。

T淋巴細胞產生的IL-17可直接或間接誘導多種免疫細胞過表達和促炎細胞因子釋放增加，IL-17對肺動脈內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞的活化及增殖也有一定促進作用［54］。研究表明，低氧環境中IL-17通過介導肺動脈內皮功能障礙，進而誘導肺動脈平滑肌細胞增殖，導致肺血管重構。IL-17還通過上調β-連環蛋白的表達，促進HPH的發病。IL-17靶向治療可能為HPH替代治療提供思路［54］。

IL-33主要表達于內皮細胞和上皮細胞，在肺部疾病（包括肺血管重構）中，IL-33通過與其膜結合受體——腫瘤發生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）和IL-1受體輔助蛋白結合而發揮促炎作用，并參與多種肺部炎癥疾病的發生及發展［55］。肺動脈內皮細胞在低氧時產生大量的VEGF和成纖維生長因子2，可促進IL-33及其受體ST2的表達，激活HIF-1α/ST2軸，導致內皮細胞和平滑肌細胞功能障礙，促進肺動脈內皮細胞增殖、黏附和血管生成［55］。有研究發現，IL-33在慢性阻塞性肺疾病的氣道和全身炎癥反應中發揮重要作用［56］。

3.3 趨化因子 T淋巴細胞來源的趨化因子配體（C-cmotif ligand，CCL）5具有趨化活性，其由活化的血小板β顆粒釋放，在誘導單核細胞和T淋巴細胞遷移和黏附等過程中發揮重要作用［57］。在肺動脈內皮細胞中，CCL5主要激活CC家族趨化因子受體（C-C chemokine receptor，CCR）1和CCR5。研究顯示，敲除小鼠CCL5基因能在一定程度上減緩低氧誘導的HPH發展［57］。類似的，敲除人肺血管內皮細胞CCL5基因后，可有效增加小鼠肺血管內皮細胞的存活率和血管生成能力［57］。有研究者在HPH患者的肺動脈內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中均發現CCR5表達上調，其在慢性低氧暴露的嚙齒類動物模型中也發現CCR5表達上調［58］。有動物實驗表明，敲除CCR5基因的小鼠免受HPH的影響，同時肺動脈平滑肌細胞增殖減弱［59］。因此推測，針對CCL2和CCR5的靶向治療可能阻斷HPH的進展。

CX3C趨化因子受體1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）在多種炎癥細胞和組織細胞中表達。研究表明，HPH小鼠肺動脈內皮細胞、平滑肌細胞中CX3CR1表達明顯上調。CX3CR1缺失可能通過調節單核細胞募集、巨噬細胞極化和肺動脈平滑肌細胞增殖來抵抗低氧誘導的HPH［60］。另外，有研究顯示，在慢性低氧誘導的HPH動物模型中，CXCL12表達增加可以誘導肺動脈內皮細胞異常增殖，導致血管生成增加［61］。

3.4 巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF） MIF被認為是由包括T淋巴細胞、巨噬細胞/單核細胞、內皮細胞在內的多種細胞分泌的重要促炎遞質。有研究者在HPH小鼠模型中檢測到MIF mRNA表達明顯增加［62］。MIF的表達由HIF-1α誘導，MIF可以增加HIF-1α的穩定性［63］，導致其他HIF-1α相關因子表達升高［64］，MIF一旦被釋放到細胞外環境中，可以引起肺動脈內皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞增殖，進而促進肺動脈重塑，并通過PKC、p38和ERK1/2信號通路引起肺動脈低氧性收縮，且抑制MIF活性可減輕肺動脈低氧性收縮、肺血管重塑以及右心室肥厚［62，65］。研究顯示，使用MIF拮抗劑——ISO-1能明顯減少炎癥細胞浸潤，在一定程度上逆轉大鼠HPH的發展［18］。

3.5 高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1） HMGB1最初被描述為DNA結合核蛋白，當細胞死亡或損傷后其被釋放到細胞外，通過調節基因轉錄、修復和基因重組來促進DNA表達的穩定性［66］。HMGB1被進一步鑒定為炎癥反應的協調器，其會誘導多種反應，包括促炎遞質的分泌和通過結合多種不同表面受體（如TLR4、TLR9、TLR2、糖基化終產物受體）而導致細胞增殖，并活化NF-κB而引起促炎因子的釋放，進而引起內皮細胞損傷，增強炎癥反應［67］。研究發現，肺血管內膜和外膜存在HMGB1釋放的潛在位點［68］。有研究者對重度HPH患者的肺組織進行檢測發現，HMGB1深染主要集中在肺血管內膜和外膜的細胞核外［69］。動物模型實驗發現，抑制HGMB1可減輕HPH［70］，采用HGMB1中和抗體可減輕低氧誘導的小鼠和野百合堿誘導的大鼠HPH模型的肺血管重構［68］。

3.6 低氧誘導的促有絲分裂因子（hypoxia-induced mitogenic factor，HIMF） HIMF是具有促有絲分裂、促血管生成、促血管收縮和趨化因子產生的多效性的細胞因子。在小鼠HPH模型中HIMF表達上調；在慢性低氧環境中，大鼠HIMF表達上調，其可誘導肺血管重塑和肺動脈壓升高而敲低HIMF基因后大鼠HPH的發展延緩［71］。研究發現，人抵抗素（HIMF的人類同源物）可刺激肺微血管內皮細胞炎癥因子表達升高并促進細胞凋亡［72］。此外，人抵抗素還可刺激肺微血管內皮細胞、肺血管平滑肌細胞增殖［73］。HMGB1和晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）均是肺動脈內皮細胞衍生的HIMF下游效應器，可促進肺微血管內皮細胞增殖，是HPH發展的基礎［66］。

3.7 BMPR2 BMPR2是骨形態發生蛋白途徑的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，是TGF-β超家族的成員，對肺動脈內皮細胞發揮屏障功能至關重要，BMPR2缺乏可誘導肺動脈內皮細胞炎癥反應，從而導致肺血管重塑。相反，TNF-α和IL-6可抑制BMPR2 mRNA的表達［74］。研究顯示，BMPR2腺病毒載體可升高慢性低氧和野百合堿誘導的大鼠HPH模型肺動脈內皮細胞BMPR2表達水平，進而減緩HPH發展［75］。研究表明，BMPR2信號傳導對肺血管壁具有保護作用，主要表現為維持肺動脈內皮細胞存活、抑制肺動脈平滑肌細胞異常增殖及觸發抗炎反應［76-77］。在病理條件下，內皮細胞可能轉變為間充質細胞（endothelial-to-mesenchymal transition，EndoMT）［78］，EndoMT可轉化為增殖能力更高和遷移潛力更強的平滑肌樣細胞，進而通過旁分泌作用導致HPH［72］。研究顯示，敲低BMPR2可導致肺動脈內皮細胞中HMGA1和EndoMT表達升高［79］。同時，分別敲除或雙重敲除BMPR2和HMGA1，可導致肺動脈內皮細胞中EndoMT表達升高［79］。此外，雷帕霉素可抑制BMPR2突變大鼠EndoMT的表達，減少肺動脈內皮細胞遷移，從而改善HPH［22］。

4 其他因子在HPH中的作用

體內和體外實驗均發現，肺動脈內皮細胞中雙調蛋白（amphiregulin，AREG）及表皮細胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的缺失會加劇炎癥細胞的招募、炎癥細胞因子的產生和內皮細胞的凋亡［80］。低氧環境中小鼠肺動脈內皮細胞中EGFR表達降低，導致右心室收縮壓升高和肺血管重塑加重［80］。AREG抑制基因可以激活HIF-1α，從而抑制AREG的表達并減輕炎癥反應［80］。肺血管內皮細胞中的組蛋白甲基化也參與了HPH的發生，心肌素相關轉錄因子A（myocardin related transcription factor A，MRTFA）/線粒體核糖體蛋白L1通過向啟動子募集H3K4甲基轉移酶來調節細胞黏附分子（包括ICAM-1和VCAM-1）的表達，而敲除MRTFA基因可降低小鼠細胞黏附分子表達，從而減輕缺氧誘導的HPH［81］。特異性敲除內皮細胞H3K4甲基轉移酶復合物的2種成分ASH2和WDR5，可以有效抑制小鼠低氧性HPH［22］。

5 小結

目前的研究發現，低氧誘導的肺動脈內皮細胞炎癥反應廣泛、深度地參與了HPH的發生發展，且HIF-1α和NF-κB可能發揮核心作用。另外，炎癥細胞與各類炎癥因子相互作用、相互影響，形成復雜的炎癥反應網絡，在肺血管收縮和肺血管重塑中起著重要作用。但肺動脈內皮細胞炎癥反應在低氧性肺疾病中的具體作用機制尚不完全明確。HPH是一種難治性肺血管重塑性疾病，目前，盡管HPH的發病機制和治療研究取得了一定進展，但大多數經批準用于治療PH的藥物主要針對動脈性PH（第1組PH），且效果有限，最終的治療方法仍然是肺移植［22］。因此，尋找HPH發病機制中新的治療靶點迫在眉睫，隨著研究的進一步深入，肺動脈內皮細胞炎癥反應可能是HPH患者治療的新方向。

作者貢獻：滕慧芳、符代炎進行文章的構思與設計、論文撰寫及修訂；符代炎進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；滕慧芳、秦仕虹進行文獻/資料收集、整理。

本文無利益沖突。