利伐沙班對心房顫動RFCA術(shù)后抗凝效果及肝腎功能影響

潘永康，張川

·藥物研究·

利伐沙班對心房顫動RFCA術(shù)后抗凝效果及肝腎功能影響

潘永康，張川

湖州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，浙江湖州 313000

探究對心房顫動（以下簡稱房顫）患者經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)（radiofrequency catheter ablation，RFCA）后應(yīng)用不同劑量利伐沙班的抗凝效果及其對肝腎功能的影響。選取2020年6月至2022年6月湖州市中心醫(yī)院收治的150例經(jīng)RFCA治療的房顫患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組（=75）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（=75）。低劑量組給予15mg利伐沙班，標(biāo)準(zhǔn)劑量組給予國際推薦量20mg利伐沙班。比較兩組的抗凝效果[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D二聚體（D-dimer，D-D）]、腎功能[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（creatinine，Scr）、血尿酸（uric acid，UA）]、肝功能[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）]、心功能[左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）]、血清炎性標(biāo)志物[同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）]及出血情況。與治療前比較，治療后兩組INR均顯著升高（<0.05），但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；血清Hcy、hs-CRP、FIB、D-D水平均顯著降低（<0.05），且與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，低劑量組降低更顯著（<0.05）。兩組治療前后血清BUN、Scr、UA、AST、ALT水平及LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。低劑量組的出血發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（<0.05）。術(shù)后給予房顫患者RFCA低劑量利伐沙班，其抗凝效果不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量，低劑量利伐沙班有利于術(shù)后炎癥反應(yīng)的減輕，降低出血發(fā)生率，具有更安全、明顯的臨床效益。

心房顫動；心導(dǎo)管射頻消融術(shù)；利伐沙班；肝腎功能；抗凝效果

心房顫動（以下簡稱房顫）為臨床常見的一種心律失常疾病，以心房電生理節(jié)律紊亂為主要表現(xiàn)[1-2]。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)（radiofrequency catheter ablation，RFCA）為目前臨床治療房顫的首選方法，已證實其能夠?qū)⒒颊弋愇恍穆赊D(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律，臨床治愈率更高[3-4]。研究顯示，房顫可導(dǎo)致血流動力學(xué)變化，易誘發(fā)左心耳部位血栓形成，脫落引起相應(yīng)部位栓塞，而RFCA雖然可降低房顫引起的血栓形成，但RFCA術(shù)后消融點(diǎn)可能增加血栓的發(fā)生率[5]。因此術(shù)后抗凝治療已成為臨床共識。利伐沙班作為新型抗凝藥物，可競爭性結(jié)合Xa因子活性位點(diǎn)，抑制凝血酶原活性，進(jìn)而延長活化部分凝血酶原時間（activeated partial thromboplasting time，APTT）及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）而發(fā)揮抗凝作用[6]。2016年歐洲心臟病學(xué)會已將利伐沙班作為房顫抗凝防治的推薦用藥[7]。但受人種、胃腸道功能、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等的限制，國外指南推薦劑量并不一定適合全部患者。因此本研究選取行RFCA治療的房顫患者并給予不同劑量利伐沙班，探究其抗凝效果及對肝腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2022年6月湖州市中心醫(yī)院收治的150例經(jīng)RFCA治療的房顫患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組（=75）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（=75）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②經(jīng)RFCA治療者；③對本研究藥物無過敏性反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、急慢性感染；②存在血液系統(tǒng)疾病；③合并肝腎及心功能異常；④近6個月有心腦血管事件發(fā)生或心臟手術(shù)史；⑤存在甲狀腺功能亢進(jìn)。低劑量組中，男40例，女35例；平均年齡（54.32±5.54）歲，平均BMI（28.45±2.86）kg/m2，平均病程（5.42±1.23）個月；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?2例，糖尿病14例，高血壓49例。標(biāo)準(zhǔn)劑量組中，男43例，女32例；平均年齡（55.11±5.58）歲，平均BMI（28.67±2.91）kg/m2，平均病程（5.51±1.27）個月；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?5例，糖尿病16例，高血壓44例。兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：20200513），患者或家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予RFCA治療。進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)消毒、麻醉，以右側(cè)股靜脈為穿刺點(diǎn)穿刺，完成后再置入冠狀竇電極，對患者心房病變部位進(jìn)行查看。消融方式：肺靜脈行大環(huán)消融，部分行左房頂部及二尖瓣峽部、三尖瓣峽部行連線消融，功率為35～40W。標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)后給予國際推薦量20mg利伐沙班（生產(chǎn)廠商：Bayer AG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20180076，規(guī)格：15mg）治療，1次/d。低劑量組給予15mg利伐沙班治療，1次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 抗凝效果 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3ml，使用特康TEK8550全自動血液分析儀檢測患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international standardized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D二聚體（D-dimer，D-D）。

1.3.2 肝腎功能 取上述血液標(biāo)本，3000轉(zhuǎn)/min高速離心15min，分離上層血清，用貝克曼AU680型全自動生化分析儀檢測患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotranferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿酸（blood uric acid，UA）水平。

1.3.3 心功能指標(biāo) 使用彩色多普勒超聲儀檢測患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.4 血清炎性標(biāo)志物 取上述血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購自上海中喬新舟生物科技有限公司）檢測患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。

1.3.5 出血情況 記錄患者穿刺部位、鼻、消化道、顱內(nèi)及牙齦出血等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者抗凝效果比較

與治療前比較，治療后兩組INR均顯著升高（<0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）；血清FIB、D-D水平均顯著降低（<0.05），且與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，低劑量組降低更顯著（<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝腎功能及心功能指標(biāo)比較

治療前后兩組血清BUN、Scr、UA、AST、ALT水平及LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05），見表2～4。

2.3 兩組患者血清炎性標(biāo)志物比較

與治療前比較，治療后兩組血清Hcy、hs-CRP水平顯著降低（<0.05），且與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，低劑量組降低更顯著（<0.05），見表5。

表1 兩組患者抗凝效果比較（）

注：與治療前同組比較，*<0.05

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（，U/L）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（，μmol/L）

表4 兩組患者心功能指標(biāo)比較（）

表5 兩組患者血清炎性標(biāo)志物比較（）

注：與同組治療前比較，*<0.05

2.4 兩組患者出血情況比較

低劑量組穿刺部位出血1例、鼻出血1例、消化道出血1例、牙齦出血2例，標(biāo)準(zhǔn)劑量組穿刺部位出血4例、鼻出血3例、消化道出血4例、顱內(nèi)出血2例、牙齦出血3例，低劑量組的出血發(fā)生率（6.67%）低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（21.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2=6.700，=0.010）。

3 討論

房顫主要臨床表現(xiàn)為心律絕對不齊、心臟喪失正常的舒縮功能，但是目前尚未明確其發(fā)病機(jī)制，持久性房顫發(fā)作能夠改變患者血流動力學(xué)，進(jìn)而影響心功能，對健康產(chǎn)生重大影響。研究顯示，房顫可降低患者心功能和運(yùn)動耐力，引發(fā)腦卒中，增加患者致死、致殘風(fēng)險，甚至引發(fā)腦栓塞、心力衰竭等危重疾病[5]。因此，臨床應(yīng)積極治療房顫以改善患者預(yù)后。

目前，RFCA為臨床治療房顫最為有效的方式，能夠經(jīng)靜脈將電極導(dǎo)管送至病變心腔內(nèi)，利用射頻電流的溫度凝固異常傳導(dǎo)的心肌組織[9]。劉曦等[10]研究顯示房顫RFCA術(shù)后能夠引發(fā)血栓栓塞，圍手術(shù)期抗凝可有效預(yù)防RFCA術(shù)后栓塞。Xa因子為外源性及內(nèi)源性凝血通路的共同起點(diǎn)，可促進(jìn)凝血酶的轉(zhuǎn)化，而利伐沙班為Xa因子抑制劑，具有抗凝作用[11]。但目前何種劑量利伐沙班的更為有效，仍是臨床探究的重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后INR均明顯升高，但兩組INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組FIB、D-D水平均明顯降低，且與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，低劑量組降低得更顯著。這提示低劑量的利伐沙班抗凝效果不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班，與王海明等[12]研究結(jié)果基本一致。分析其原因，可能是因為利伐沙班能夠有效抑制Xa因子活性，使凝血酶原復(fù)合物的含量降低，進(jìn)而對凝血機(jī)制產(chǎn)生抑制作用，而低劑量的利伐沙班效果更好。同時，本研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組可持續(xù)更長時間的抗凝效果，這也驗證了其抗凝效果表現(xiàn)為劑量依賴性，應(yīng)根據(jù)臨床個體化原則對利伐沙班的劑量謹(jǐn)慎使用。

房顫可增加心臟負(fù)荷，使左心室代償性增厚，超聲檢查可見心肌徑向應(yīng)變及應(yīng)變率、速度、運(yùn)動縱向下降[13-14]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后血清BUN、Scr、UA、AST、ALT、LVEDD、LVESD、LVEF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示兩種劑量的利伐沙班均不影響患者肝腎功能及心功能恢復(fù)。此外，房顫患者RFCA術(shù)后炎癥因子水平可明顯升高，而炎癥在房顫的發(fā)生、發(fā)展過程中亦具有重要作用[15-16]。其中Hcy持續(xù)升高可促進(jìn)房顫的發(fā)生、發(fā)展，加快心肌重構(gòu)，hs-CRP水平與房顫栓塞事件呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后兩組血清Hcy、hs-CRP水平均明顯降低，且與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，低劑量組降低得更顯著。提示低劑量的利伐沙班能夠更加有效的減輕患者炎癥反應(yīng)，可能是因為低劑量能更加有效的改善患者凝血功能，進(jìn)而使炎癥反應(yīng)減輕。另外，本研究結(jié)果顯示，低劑量組的出血發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，說明使用低劑量的利伐沙班更安全，究其原因，可能是低劑量利伐沙班的抗凝效果更穩(wěn)定、有效所致。

綜上所述，低劑量利伐沙班用于房顫患者RFCA術(shù)后抗凝效果不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量，低劑量利伐沙班有利于術(shù)后炎癥反應(yīng)的減輕，降低出血發(fā)生率，具有更安全、明顯的臨床效益。但是本研究未對患者長期生存率進(jìn)行隨訪且病例數(shù)偏少，未來需要增加樣本量及延長觀察時間進(jìn)行深入探討。

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Effect of rivaroxaban on anticoagulation and liver and kidney function after RFCA for atrial fibrillation

Department of Cardiology, Huzhou Central Hospital, Zhejiang 313000, China

To investigate the anticoagulant effect of different doses of rivaroxaban after radiofrequency catheter ablation (RFCA) in patients with atrial fibrillation and its influences on liver and kidney functions.A total of 150 patients with atrial fibrillation treated with RFCA admitted to Huzhou Central Hospital from June 2020 to June 2022 were selected and divided into the low-dose group (=75) and the standard-dose group (=75) according to the random number table method. The low-dose group was given 15mg rivastaban, and the standard-dose group was given the internationally recommended dose of 20mg rivastaban. The anticoagulation effect [international normalized ratio (INR), fibrinogen (FIB), D-dimer (D-D)], renal function [blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Scr), uric acid (UA)], liver function [aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT)], cardiac function [left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end systolic diameter (LVESD), left ventricular ejection fraction (LVEF)], serum inflammatory markers [homocysteine (Hcy), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)] and bleeding were compared between the two groups.Compared with pre-treatment, INR was significantly higher in both groups after treatment (<0.05), but the difference between the two groups was not statistically significant (>0.05).Serum Hcy, hs-CRP, FIB, and D-D levels were significantly reduced (<0.05), and the reduction was more pronounced in the low dose group compared with the standard dose group (<0.05). Comparison of serum BUN, Scr, UA, AST, ALT levels and LVEDD, LVESD, LVEF before and after treatment between the two groups showed no statistically significant difference (>0.05). The incidence of bleeding in the low-dose group was significantly lower than that in the standard-dose group (<0.05).The anticoagulant effect of low-dose rivaroxaban in atrial fibrillation patients after RFCA is not inferior to that of standard-dose rivaroxaban. The low-dose rivaroxaban is beneficial to reduce postoperative inflammatory reaction, reduce the incidence of bleeding, and has safer and obvious clinical benefits.

Atrial fibrillation; Radiofrequency catheter ablation; Rivarsaban; Liver and kidney function; Anticoagulant effect

R541.75

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.015

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2023KY3160）

潘永康，電子信箱：pwzvep@163.com

（2022–11–12）

（2023–07–07）