無創神經調控技術在兒童注意缺陷多動障礙治療中的研究進展

徐瑾姣，蔣春明

·綜 述·

無創神經調控技術在兒童注意缺陷多動障礙治療中的研究進展

徐瑾姣1，蔣春明2

1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院兒科，浙江杭州 310003

注意缺陷多動障礙（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）是常見的兒童精神、行為障礙之一，臨床上主要表現為與年齡不相符的持續注意力不集中和（或）多動、沖動。神經調控技術是新興的ADHD治療方法，目前以無創神經調控技術研究最為熱門，包括神經反饋、經顱磁刺激等。研究顯示無創神經調控技術可顯著改善兒童的腦功能。本文對無創神經調控技術在ADHD治療中的最新研究進展作一綜述。

注意缺陷多動障礙；無創神經調控技術；神經反饋；非侵入性腦刺激

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種兒童期常見的精神、行為疾病，主要表現為與年齡不相符的注意集中困難、注意持續時間短暫、活動過度或沖動等，其易共病認知障礙、情緒行為問題、學習障礙等。目前研究認為大腦前額葉皮質功能異常是ADHD的主要神經病理學基礎[1]。靶向調控相關腦功能區是ADHD治療的重要方向之一，神經調控作為一種新興的前沿治療技術，是指利用光、磁、電、超聲等物理手段對患者的中樞神經、周圍神經等進行干預，從而調節中樞神經系統功能。目前，無創神經調控技術已廣泛應用于多種神經、精神疾病的臨床治療，并取得了良好的療效。本文對無創神經調控技術在兒童ADHD治療中的研究進展作一綜述，以期為兒童ADHD的臨床診治提供理論基礎。

1 神經調控概述

神經調控是指利用有創或無創手段對大腦神經系統的神經元或神經網絡的信號傳遞進行興奮或抑制調節作用，可通過靶向調節潛在的致病腦區功能來改善ADHD患者的癥狀和認知功能。近年來，利用腦電圖（electroencephalogram，EEG）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術發現大量與ADHD相關的神經功能生物標志物，這使得ADHD靶向生物標志物的神經調控治療方法成為可能。鑒于ADHD存在電生理學和神經影像學功能缺陷的證據，逆轉這些潛在腦功能缺陷一直是治療研究的前沿熱點。無創神經調控包括神經反饋（neurofeedback，NF）和非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）。

NF可通過腦信號傳感器采集受試者大腦神經活動信號，并利用計算機和軟件由腦-機接口將腦信號轉換為反饋信號，采用視覺、聽覺或觸覺反饋在大腦中產生學習過程。NF通過增加或降低特定腦區神經電磁節律或腦組織血氧濃度來改善大腦神經元活動，從而影響大腦的信息傳遞功能和腦功能重塑。目前，NF技術主要包括腦電神經反饋（electroencephalography neurofeedback，EEG-NF）、功能性磁共振成像神經反饋（functional magnetic resonance imaging neurofeedback，fMRI-NF）、功能性近紅外光譜神經反饋（functional near-infrared spectroscopy neurofeedback，NIRS-NF）等。目前EEG-NF用于ADHD臨床已超過45年，但療效評價仍不一致；而fMRI-NF、NIRS-NF仍處于起步階段，其臨床療效尚需進一步研究。

NIBS是一種經顱刺激的神經調節技術，因其具有安全無創、使用便捷、不良反應小等優點，在ADHD的治療中具有良好應用前景。NIBS主要包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、三叉神經刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）等。

2 NF

2.1 EEG-NF

EEG-NF通過EEG實時反饋對患者進行訓練，通過強化或抑制某一頻段腦電波來改善ADHD患者的臨床癥狀和認知功能。常規頭皮腦電波頻率一般波動在1～30Hz范圍內，可劃分為δ（1～3Hz）、θ（4～7Hz）、α（8～13Hz）、β（14～30Hz）4個波段。頻率范圍為12～15Hz的β波稱為感覺運動節律（sensory-motor rhythm，SMR），β波代表注意力集中和焦慮的增加；而緩慢的θ波代表注意力不集中、分心、困倦[2]。ADHD兒童靜息狀態、注意任務處理過程中增強的慢波活動（如δ、θ波）及減弱的α、β波活動與其臨床癥狀有關。針對ADHD兒童的腦電活動特征，臨床常使用腦電θ/β比值（theta/beta ratio，TBR）、SMR和慢皮質電位（slow cortial potential，SCP）共3種EEG-NF方法對其進行治療。TBR可抑制θ波活性并增強β波活性，從而改善兒童注意力不集中及沖動癥狀[3]。SMR通過提高快波頻率來減少困倦狀態，從而增強兒童注意力。SCP是將大腦皮質產生的慢電位反饋給受試者，訓練受試者將空白電位有意識地轉變為正電位或負電位，可調節ADHD兒童的注意力、記憶、認知及情緒等。

EEG-NF是較為成熟的神經調控技術之一，具有成本低、易操作和非侵入性等優點，已廣泛應用于ADHD的臨床治療中，但對于EEG-NF治療ADHD的臨床有效性存在一定的爭議[4]。Meta分析結果表明，與對照組相比，EEG-NF并不能顯著改善ADHD兒童的神經心理結局[5]。另一項隨機雙盲臨床研究顯示，對144例ADHD兒童進行TBR腦電生物反饋治療，其13個月后隨訪時其注意力水平顯著提高，但不優于安慰劑組[6]。Meta分析研究發現，EEG-NF可顯著改善青少年、成年人的注意力水平，但對多動、沖動的治療效果仍不確定[7]。

2.2 fMRI-NF

fMRI-NF是一項通過靶向調控與ADHD神經功能缺陷相關的腦區，從而達到改善或治療疾病目的的神經調控技術。臨床上fMRI-NF常采用電腦游戲的方式進行干預訓練，治療依從性好，在ADHD治療領域顯示出巨大的應用前景[8]。

fMRI相關研究表明，ADHD患者介導認知功能的關鍵腦區激活不足，特別是在認知活動過程右側額下回皮質、基底神經節和內側額葉皮質，工作記憶過程背外側前額葉皮質，注意過程頂端和紋狀區域及獎賞機制中的眶額葉、腹膜額葉和紋狀區域；其中，額下回區域激活不足是ADHD兒童最普遍的fMRI現象。Alegria等[9]通過fMRI-NF上調ADHD患者右側額下回皮質的活動水平，證實其可顯著改善ADHD的臨床癥狀。Lam等[10]研究表明，靶向調控右側額下回皮質的fMRI-NF并不能有效改善男性ADHD兒童的臨床癥狀或認知水平。

雖然fMRI-NF顯示出較好的應用前景，但其存在成本高、實時分析技術難、運動偽影影響大、噪音問題等諸多不足，而最佳fMRI-NF參數亦尚待進一步研究明確[11]。

2.3 fNIRS-NF

fNIRS是一種非侵入性光學腦成像技術，利用紅外波段中各種波長的光來測量人腦內血紅蛋白濃度的變化[12]。fNIRS-NF主要通過調節大腦活動期間目標腦區的血液動力學狀態，間接地調節神經元活動，使目標腦區發生可塑性變化，從而改善腦功能和行為。

fNIRS-NF是目前腦神經科學領域中具有潛力的新興技術。Gu等[13]研究表明，個性化fNIRS-NF訓練可有效提高注意力水平并改善ADHD癥狀，其療效優于EEG-NF干預組患者。研究表明，fNIRS-NF亦可減輕成人ADHD患者的臨床癥狀，且fNIRS-NF在改善成人ADHD沖動性方面的效果較SCP反饋更好[14]。

fNIRS-NF能夠減輕ADHD患者的癥狀、提高抑制控制能力，且因其具有輕便、高效等優勢，可應用于日常生活環境中；但fNIRS-NF受到自身穿透深度的限制，只能檢測到來自大腦皮質的大腦信號，無法檢測海馬體等大腦區域信號。fNIRS可與EEG、fMRI等研究相結合，實現單一NF研究向多模式NF研究的轉變。

3 NIBS

3.1 rTMS

rTMS是一種非侵入性且相對安全的大腦刺激技術，其使用放置在受試者頭部的線圈，通過電磁效應在大腦中產生感應電流，從而發揮神經調控效應。感應電流可使線圈下方的靶皮質區域觸發神經元動作電位調節神經元跨膜電位，從而調節神經活動。神經刺激的幅度與距線圈的距離成反比，神經活動效應與施加的脈沖強度、頻率和數量、持續時間和線圈位置有關。研究發現，高頻rTMS（>5Hz）可促進皮質的興奮性，而低頻rTMS（≤1Hz）可抑制皮質的興奮性。

研究發現，ADHD大腦前額葉多巴胺遞質代謝存在異常，而TMS可調節前額葉多巴胺的分泌，從而改善ADHD的臨床癥狀[15]。研究表明，分別應用rTMS治療兒童（7～12歲）及青少年（14～21歲）ADHD患者，其結果均有所改善[16]。Rubia等[17]對受試者的右側背外側前額葉皮質進行高頻TMS，結果顯示高頻TMS可顯著改善ADHD患者的臨床癥狀。目前認為，左側前額葉背外側的低頻rTMS和右側前額葉背外側的高頻rTMS可改善ADHD癥狀。

rTMS是一種相對安全、高效的干預手段，且rTMS在靶向神經區域具有特異性。該技術也存在刺激顱周肌肉和周圍神經，而導致線圈下方的頭皮短暫不適的不良反應，設備價格較高也限制了其臨床普及[18]。

3.2 tDCS

tDCS是另一種非侵入性神經調控技術，通過附在頭皮上的電極對大腦特定區域施加微弱直流電，從而達到治療疾病的目的。施加的電流通過改變神經元膜電位閾值影響神經元的興奮性和可塑性，增加/減少皮質功能和突觸連接強度。研究發現，tDCS對ADHD癥狀有一定的改善作用。抑制性控制障礙是青少年ADHD患者最主要的臨床問題，可導致個體記憶、情緒調節和其他執行功能障礙。Negati等[19]研究表明，靶向左側背外側前額葉皮質的tDCS治療可顯著改善青少年ADHD患者的執行功能提高，經tDCS治療后患者表現出更好的抑制控制、干擾控制、工作記憶和認知功能。Guimar?es等[20]將tDCS陽極位于左側背外側前額葉皮質對應頭皮區域、陰極位于右側眶上區域，進行5次×30min/次、電流強度為2mA的治療，結果顯示其可顯著改善ADHD患者的抑制控制能力。綜上，tDCS可改善ADHD患者的抑制控制功能、提高工作記憶和認知功能。

tDCS是一種較安全的技術，其最常見的不良反應是電極下方皮膚的輕微短暫刺痛、瘙癢和發紅[21]。迄今為止，tDCS與發育期大腦如何相互作用，其在兒童、青少年人群中應用的最佳刺激參數尚不明確，故臨床應用需謹慎。

3.3 TNS

TNS是一種風險較小的非侵入性神經調控技術，可通過靶向前額皮膚下三叉神經系統施加低電壓脈沖來發揮治療疾病的作用，可用于睡眠期治療。三叉神經與大腦有著廣泛的神經聯系，特別是對網狀激活系統、腦干、丘腦、額葉和皮質區域及對多巴胺、去甲腎上腺素神經元的影響，上述均參與個體覺醒、注意力的調節，也與ADHD的發病機制有關[8,22]。

Mcgough等[23]對21例ADHD兒童進行為期8周的TNS干預研究，結果顯示TNS可顯著改善干擾刺激的反應時間并降低反應變異性，表明TNS可提高患者的選擇性注意力和抑制性控制功能，改善喚醒和注意力水平；且TNS耐受性良好，不良反應較少。另有研究對62例ADHD兒童進行TNS治療，結果顯示TNS可使患兒的右額中葉和下額葉區域的活躍程度增加，改善其臨床癥狀[24]。但后續需進行更多研究以確認TNS治療ADHD的臨床療效，進一步明確最佳的適應癥及TNS干預參數，深入了解其潛在作用機制。

4 小結和展望

ADHD的認知神經科學領域已經向轉化神經科學研究，功能性神經成像數據已逐漸成為臨床治療的生物學標靶，神經調控技術應運而生。無創神經調控技術具有安全性好、不良反應小的優勢，在ADHD兒童中已顯現出一定的臨床療效，具有巨大的應用前景。然而，關于神經調控技術在ADHD兒童治療中的效果評價研究數量仍較少，且研究設計的異質性較大。考慮到不同的神經調控技術在治療ADHD兒童的最佳適應癥、短期和長期療效、最佳“劑量”、治療療程、不同治療間的相互影響等均尚不清楚，需要設計嚴謹的臨床研究以證實。在ADHD兒童治療中，考慮到上述因素，有必要采取禁止飲酒、近期的顱腦創傷、感染、金屬物品植入等預防措施。深入研究不同神經調控技術的腦功能調控機制研究，也將推動臨床應用的快速進展。

[1] 吳馨如, 王昕, 楊健. 功能近紅外腦成像應用于兒童注意缺陷多動障礙的研究進展[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2019, 34(8): 634–637.

[2] NOONER K B, LEABERRY K D, KEITH J R, et al. Clinic outcome assessment of a brief course neurofeedback for childhood ADHD symptoms[J]. J Behav Health Serv Res, 2017, 44(3): 506–514.

[3] CANCER A, VANUTELLI M E, LUCCHIARI C, et al. Using neurofeedback to restore inter-hemispheric imbalance: a study protocol for adults with dyslexia[J]. Front Psychol, 2021, 12: 768061.

[4] PATIL A U, MADATHIL D, FAN Y T, et al. Neurofeedback for the education of children with adhd and specific learning disorders: a review[J]. Brain Sci, 2022, 12(9): 1238.

[5] CORTESE S, FERRIN M, BRANDEIS D, et al. Neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder:Meta-analysis of clinical and neuropsychological outcomes from randomized controlled trials[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2016, 55(6): 444–455.

[6] Neurofeedback Collaborative Group. Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder with 13-month follow-up[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2021, 60(7): 841–855.

[7] FAN H Y, SUN C K, CHENG Y S, et al. A pilot Meta-analysis on self-reported efficacy of neurofeedback for adolescents and adults with ADHD[J]. Sci Rep, 2022, 12(1): 9958.

[8] RUBIA K. Cognitive neuroscience of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and its clinical translation[J]. Front Hum Neurosci, 2018, 12: 100.

[9] ALEGRIA A A, WULFF M, BRINSON H, et al. Real-time fMRI neurofeedback in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Hum Brain Mapp, 2017, 38(6): 3190–3209.

[10] LAM S L, CRIAUD M, LUKITO S, et al. Double-blind, sham-controlled randomized trial testing the efficacy of fMRI neurofeedback on clinical and cognitive measures in children with ADHD[J]. Am J Psychiatry, 2022, 179(12): 947–958.

[11] HEUNIS S, LAMERICHS R, ZINGER S, et al. Quality and denoising in real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback: a methods review[J]. Hum Brain Mapp, 2020, 41(12): 3439–3467.

[12] SANGANI S, LAMONTAGNE A, FUNG J. Cortical mechanisms underlying sensorimotor enhancement promoted by walking with haptic inputs in a virtual environment[J]. Prog Brain Res, 2015, 218: 313–330.

[13] GU Y, YANG L, CHEN H, et al. Improving attention through individualized fNIRS neurofeedback training: a pilot study[J]. Brain Sci, 2022, 12(7): 862.

[14] BARTH B, MAYER-CARIUS K, STREHL U, et al. A randomized-controlled neurofeedback trial in adult attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 16873.

[15] BIERNACKI K, LIN M H, BAKER T E. Recovery of reward function in problematic substance users using a combination of robotics, electrophysiology, and TMS[J]. Int J Psychophysiol, 2020, 158: 288–298.

[16] MEMON A M. Transcranial magnetic stimulation in treatment of adolescent attention deficit/hyperactivity disorder: a narrative review of literature[J]. Innov Clin Neurosci, 2021, 18(1-3): 43–46.

[17] RUBIA K, WESTWOOD S, AGGENSTEINER P M,et al. Neurotherapeutics for attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a review[J]. Cells, 2021, 10(8): 2156.

[18] ROSSI S, HALLETT M, ROSSINI P M, et al. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[J]. Clin Neurophysiol, 2009, 120(12): 2008–2039.

[19] NEJATI V, SALEHINEJAD M A, NITSCHE M A, et al. Transcranial direct current stimulation improves executive dysfunctions in ADHD: implications for inhibitory control, interference control, working memory, and cognitive flexibility[J]. J Atten Disord, 2020, 24(13): 1928–1943.

[20] GUIMAR?ES R S Q, BANDEIRA I D, BARRETTO B L, et al. The effects of transcranial direct current stimulation on attention and inhibitory control of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): study protocol for a randomized, sham-controlled, triple-blind, cross-over trial[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(8): e24283.

[21] KRISHNAN C, SANTOS L, PETERSON M D, et al. Safety of noninvasive brain stimulation in children and adolescents[J]. Brain Stimul, 2015, 8(1): 76–87.

[22] SHIOZAWA P, SILVA M E, CARVALHO T C, et al. Transcutaneous vagus and trigeminal nerve stimulation for neuropsychiatric disorders: a systematic review[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2014, 72(7): 542–547.

[23] MCGOUGH J J, LOO S K, STURM A, et al. An eight- week, open-trial, pilot feasibility study of trigeminal nerve stimulation in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Brain Stimul, 2015, 8(2): 299–304.

[24] MCGOUGH J J, STURM A, COWEN J, et al. Double- blind, sham-controlled, pilot study of trigeminal nerve stimulation for attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2019, 58(4): 403–411.

蔣春明，電子信箱：cm_jiang@126.com

（2023–03–18）

（2023–04–27）

R749.94

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.030