阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病相關性的研究進展

劉艷萍，李光才

·綜 述·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病相關性的研究進展

劉艷萍1,2，李光才2

1.湖北醫藥學院研究生院，湖北十堰 442000；2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院呼吸與危重癥醫學科，湖北恩施 445000

隨著人們生活水平的不斷提高，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的發病率逐年升高。研究表明，OSAHS與機體各系統疾病存在相關性，特別是與冠心病、高血壓、心律失常、心力衰竭等心血管系統疾病關系密切。本文對OSAHS與冠心病的相關性研究進展進行綜述，為OSAHS導致的冠心病的發現、診斷及治療提供理論依據。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；冠心病；發病機制

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種以呼吸節律異常及通氣功能障礙為主要表現的慢性疾病,患者上呼吸道部分或完全阻塞，在睡眠狀態時反復出現呼吸暫停和（或）低通氣等臨床癥狀，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結構紊亂，進而導致患者發生病理和生理變化[1]。研究表明，OSAHS與冠心病關系密切，30%～50%的冠心病患者伴有OSAHS，而OSAHS的合并癥之一是冠心病[2-3]。研究顯示，OSAHS是冠心病單獨的危險因素之一[4]。流行病學調查結果顯示，OSAHS的男性患病率為22%，女性患病率為17%，其可合并多種心血管疾病，其中冠心病的發病率為73%[5]。本文從OSAHS與冠心病的相關機制、臨床表現、診斷及治療等方面對其最新研究進展進行綜述。

1 OSAHS導致冠心病的發病機制

OSAHS患者會出現氣道部分或完全堵塞，發生呼吸暫停和（或）低通氣，引起胸腔負壓增加、二氧化碳潴留、慢性間歇性缺氧，從而導致氧化應激、血流動力學紊亂、交感神經興奮性增加、細胞凋亡、血液高凝、炎癥反應、內分泌及代謝異常等，機體發生病理和生理改變[6]；而上述機制對于冠心病的發生發展至關重要[7-8]。

1.1 血流動力學紊亂

OSAHS患者的氣道阻塞，患者反復出現低通氣和（或）呼吸暫停，機體產生應激反應以對抗氣道阻塞，胸腔內壓急劇增加。胸腔內壓的增加導致靜脈回心血量增加，右心室的容量負荷加大，引起右心室擴大，進而使室間隔左移，導致左心室充盈量下降并限制左心室的順應性，繼而患者的心輸出量減少，流向冠狀動脈的血液量隨之減少，造成心肌代謝需求量不足，從而引起心肌短暫性缺血、缺氧[9]。

1.2 交感神經興奮性增加

OSAHS慢性間歇性缺氧和二氧化碳潴留刺激交感神經調節中樞，增加外周化學感受器對二氧化碳潴留與慢性間歇性缺氧的敏感性，使交感神經的興奮性增加，刺激顆粒細胞釋放腎素，啟動腎素–血管緊張素–醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）；RAAS被激活后，血管緊張素轉換酶使腎素刺激血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，氨基肽酶使血管緊張素Ⅱ生成血管緊張素Ⅲ，血管緊張素Ⅲ合成并釋放醛固酮。血管緊張素Ⅱ是RAAS中較為重要的物質，其在動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂及繼發血栓的形成中發揮作用[10]。醛固酮和血管緊張素Ⅱ的增加促使血管及心肌發生重構，這一系列病理改變又激活RAAS，冠心病不斷地惡化發展便是在反復的惡性循環中形成的。

1.3 氧化應激

在反復慢性間歇性缺氧情況下，OSAHS可誘導氧化應激反應。OSAHS患者釋放的氧自由基是被還原型輔酶Ⅱ氧化酶激活后形成的，脂質、蛋白質、核酸的過氧化水平升高是氧自由基過多產生的。硫代巴比妥酸反應物質是在脂質過氧化下形成的，其能夠促進動脈粥樣硬化的形成；機體中的花生四烯酸過氧化后可生成8-異前列腺素，從而促進血管的收縮[11]。OSAHS患者體內的維生素A、歧化酶及對氧磷酶等抗氧化物質的水平降低，可加快高血壓、冠狀動脈粥樣硬化的進展。當機體處于氧化應激狀態時，可促進一氧化氮與超氧陰離子自由基的結合；四氫生物蝶呤是內皮型一氧化氮合酶的輔助因子，其能夠抑制非對稱二甲基精氨酸水平的升高，進而降低一氧化氮水平[11]。一氧化氮水平的降低會影響機體對血管流量、阻力和流速的調節，促使血小板黏附、聚集，促進活性氧的生成，從而導致大量炎癥因子的釋放，造成血管內皮細胞及心肌細胞損傷[12]。在脈管系統中，內皮源性一氧化氮的減少及內皮功能的紊亂可導致內皮依賴性舒張反應損傷，是動脈粥樣硬化的基礎[13]。推測OSAHS患者動脈粥樣硬化的加重可能由氧化應激的增加導致。

1.4 炎癥反應

研究發現，動脈粥樣硬化的發生發展過程與炎癥反應息息相關。OSAHS患者血清中的超敏C反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等的水平升高，心血管系統被損傷[14]。既往研究表明，核因子κB的啟動與OSAHS患者的炎癥反應相關，其可促進炎癥因子和黏附分子的表達，導致全身炎癥反應[15]。炎癥因子和黏附分子可直接或間接地損傷血管內皮細胞，造成血管內皮功能紊亂，導致冠狀動脈血管張力受損;具有血管舒張活性作用的一氧化氮和前列環素的生成減少，內皮素的生成增加，冠狀動脈舒張功能降低，心肌缺血加重因冠狀動脈因此痙攣導致。當血管內皮細胞受損時，血管內皮的屏障功能隨之減弱，將脂質向內膜下轉移、沉積，低密度脂蛋白氧化形成氧化型低密度脂蛋白，從而促進動脈粥樣硬化的形成；血管內皮損傷不但能改變內皮細胞表面的抗血栓能力，還能增加內膜的促凝血作用，導致冠狀動脈粥樣硬化的形成[16-17]。

1.5 細胞凋亡

內皮細胞凋亡是冠狀動脈粥樣硬化的初始事件。血管平滑肌細胞和巨噬細胞凋亡，脂質斑塊破裂，組織因子流于血液中，外源性凝血過程被組織因子激活，形成血栓后阻塞血管，繼而引發冠狀動脈粥樣硬化。巨噬細胞、淋巴細胞及脂蛋白磷脂酶A2參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。Wang等[18]研究發現，脂蛋白磷脂酶A2經水解后生成氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂等炎癥因子，巨噬細胞轉化成泡沫細胞，聚集而成的粥樣硬化斑塊是因泡沫細胞凋亡。在正常情況下，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1作為一種細胞表面的清除受體，可結合或吞噬凋亡細胞，起到清除受體的作用；而在病理狀態下，其可與粥樣硬化斑塊局部泡沫細胞內富含的氧化型低密度脂蛋白結合，引起氧化應激及炎癥反應，導致內皮細胞凋亡，斑塊性質發生改變，從而推動心血管事件的發生。

1.6 血液高凝

OSAHS患者的間歇性缺氧可刺激腎小球旁細胞分泌促紅細胞生成素，促進紅細胞生成，從而增加血液凝固風險。OSAHS患者的缺氧導致前列環素減少，血栓素A增多，血小板聚集，纖維蛋白原數量增多，機體纖維蛋白溶解系統活性受到抑制，機體處于高凝狀態，血流速度變緩，心臟前后的負荷增加。Bouloukaki等[19]研究發現，纖維蛋白原可促進紅細胞黏著和血栓形成，與對照組和輕度阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）組患者相比，中重度OSA患者血清纖維蛋白原水平升高，提示OSA的嚴重程度與血漿纖維蛋白原水平升高相關。Hong等[20]研究發現，OSA與凝血系統存在相關性，睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）與凝血酶時間（prothrombin time，PT）相關，PT與AHI呈負相關性，中重度OSAHS與正常對照組相比較，PT和國際標準化比值明顯減小。結果表明不同嚴重程度的OSAHS與凝血功能的關系可能是隨著AHI的增加PT反而減小，導致凝血時間縮短，血液高凝狀態出現越早。綜上，上述因素會導致血液處于血栓前的高凝狀態，從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發生。

1.7 內分泌及代謝異常

OSAHS與代謝性疾病具有相關性，血漿中的胰島素、葡萄糖、三酰甘油水平升高，胰島素受體敏感性降低，胰島素抵抗，交感神經興奮性增加，引起炎癥反應和內皮損傷，從而促進冠心病的發生[21]。研究表明，肥胖患者的OSAHS發病率顯著升高，脂肪的增加可引起上氣道解剖學結構狹窄，引起阻塞性通氣功能障礙；且肥胖患者的胸廓活動會受到顯著限制，引起限制性通氣功能障礙[22]。肥胖的判斷指標是體質量指數（body mass index，BMI），BMI≥28kg/m2為肥胖患者，而BMI的增加會增加冠心病的發生率[23]。研究發現，在缺氧條件下，脂肪細胞中的低氧誘導因子可促進磷脂酶A2家族成員PLA2G16的表達，通過NLRP3炎癥小體信號通路引起胰島素抵抗[24]。Angelico等[25]對281例重度打鼾患者開展的研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的發病率較高，其與代謝綜合征存在相關性。

2 OSAHS合并冠心病的臨床表現

OSAHS合并冠心病患者臨床多表現為肥胖、打鼾、夜間憋醒、胸痛，高脂血癥、高血壓易導致冠狀動脈發生病變，夜間血管痙攣易出現心絞痛和心肌缺血，嚴重者甚至出現心肌梗死。OSAHS患者的冠狀動脈造影檢查結果顯示多支血管存在病變。Kent等[26]研究發現冠狀動脈斑塊的體積與睡眠呼吸障礙的嚴重程度相關。Bikov等[2]研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊與OSAHS的存在率相關性。Zhang等[27]研究顯示，重度組患者的左心房直徑和肺動脈壓>輕度組和中度組，輕度組患者的右心室前后徑<中度組和重度組；患者呼吸睡眠障礙較嚴重患者的冠狀動脈定量評分升高，冠狀動脈病變的嚴重程度隨之增加。

3 OSAHS合并冠心病的早期診斷

臨床上，OSAHS的早期診斷較少依賴降鈣素。但Fan等[28]研究發現，OSAHS患者的病變程度與其內皮功能障礙有關，而降鈣素與內皮功能相關，提示在OSAHS患者未出現臨床癥狀時，可將降鈣素作為評估內皮功能障礙發展的早期標志物。臨床上OSAHS的診斷常依賴多導睡眠圖，通過AHI判斷其嚴重程度。AHI≥5為輕度，AHI≥15為中度，AHI≥30為重度[29]。Gottlieb等[30]研究表明，在40～70歲的重度OSAHS男性患者中，AHI≥30的患者發生冠心病的風險為68%，而AHI<5的患者發生冠心病的概率沒有明顯增加。趙青等[31]研究顯示，在OSAHS合并冠心病患者中，重度患者的空腹血糖、超敏C反應蛋白、糖化血紅蛋白水平明顯高于非OSAHS及輕中度患者，且與OSAHS的嚴重程度呈正相關，說明患者存在慢性炎癥改變且內分泌功能紊亂。

4 OSAHS合并冠心病的臨床治療

4.1 常規治療

OSAHS合并冠心病患者應特別注意飲食習慣，避免高脂肪、高熱量飲食攝入；適當加強體育鍛煉，盡早減肥，緩解通氣功能障礙，減輕心臟負荷。

4.2 持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療

CPAP在OSAHS合并冠心病患者的治療中效果明顯，其可改善患者的血管內皮功能，緩解心肌缺血癥狀，患者的ST段下移現象消失。Bradley等[32]研究發現，經CPAP治療后，OSAHS患者的交感神經系統興奮性降低，表皮毛細血管擴大，全身炎癥和血液高凝性得以改善，心肌需氧量下降，冠狀動脈血流量增加，從而降低冠狀動脈疾病發病率。CPAP的治療效果較好，但患者的依從性較差，影響CPAP對OSAHS合并冠心病的治療效果。

4.3 口腔矯正

下頜骨推進裝置是CPAP治療的重要替代方案。無論是從改善患者的臨床癥狀、提高生活質量方面，還是從減少心血管疾病方面，下頜骨推進裝置和CPAP的治療效果類似，且下頜推進裝置的粘連效果更好。

5 小結與展望

OSAHS是一種危害人類健康的慢性、復雜性疾病。OSAHS常合并冠心病，提高臨床醫生對OSAHS的認識，對于該疾病的早發現、早診斷、早治療，降低冠心病的發生率具有重要臨床價值。但目前關于OSAHS合并冠心病的信號傳導通路等發病機制研究較少，仍有待進一步研究以指導其臨床應用。

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李光才，電子信箱：44830705@qq.com

（2022–10–31）

（2022–12–05）

R766；R544

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.031