沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭合并肺動脈高壓患者右心室功能的影響

劉蕊，沃金善，趙亮，蘇哲，姚來昱，李培慧

·藥物研究·

沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭合并肺動脈高壓患者右心室功能的影響

劉蕊1，沃金善1，趙亮2，蘇哲3，姚來昱1，李培慧1

1.青島大學附屬醫院心內科，山東青島 266003；2.青島大學附屬醫院心臟超聲科，山東青島 266003；3.青島大學附屬醫院急診科，山東青島 266003

利用超聲心動圖評價沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭（以下簡稱心衰）合并肺動脈高壓患者右心室功能的影響。前瞻性觀察2020年9月至2021年3月于青島大學附屬醫院確診的心衰合并肺動脈高壓的患者50例。根據心衰用藥情況的不同，分為觀察組（=27）和對照組（=23）。對照組在常規治療的基礎上應用纈沙坦，觀察組在常規治療的基礎上應用沙庫巴曲纈沙坦。利用超聲心動圖評價并比較治療前和治療6個月時患者的右心室功能參數[三尖瓣環收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分數（fractional area change，FAC）、三尖瓣瓣環收縮期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺動脈耦聯參數[肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣環收縮期位移/肺動脈收縮壓比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重構指標[左房內徑（left atrium diameter，LAD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）]的變化情況。治療前，兩組TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療6個月后，兩組TAPSE、S’、T/P比值、LVEF均顯著高于治療前（<0.05），PASP顯著低于治療前（<0.05），LVEDD、LVESD顯著小于治療前（<0.05）。對照組FAC、LAD與治療前比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療后觀察組TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度均顯著優于對照組（<0.05）。與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦不僅能改善心衰合并肺動脈高壓患者左心重構，亦可有效改善右心室收縮功能，降低肺動脈壓力，并對右心室–肺動脈耦聯起到一定程度的改善作用。

沙庫巴曲纈沙坦；慢性心力衰竭；肺動脈高壓；右心室功能；右心室–肺動脈耦聯

心力衰竭（以下簡稱心衰）是以心臟泵出的血液不能滿足組織的需求為特征的臨床綜合征，是心血管疾病發展的終末階段，臨床主要表現為呼吸困難、喘息、水腫等。研究提出，與傳統ACEI相比，沙庫巴曲纈沙坦可使心血管死亡風險降低20%，心衰住院風險降低21%[1]。對左心衰竭患者而言，肺動脈高壓和右心室功能障礙的發生十分常見。事實上，左心疾病占肺動脈高壓病例的65%～80%[2-3]，是肺動脈高壓中最常見的類型。左心疾病所致肺動脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）以治療原發的左心疾病為主，藥物治療包括應用利尿劑、β受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等[4]。目前仍不推薦PH-LHD患者常規使用靶向藥物[5]。據報道，沙庫巴曲纈沙坦可降低肺動脈高壓大鼠模型的肺動脈壓力，減輕肺血管重塑，并改善右室肥厚[6]。因此，本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦對心衰合并肺動脈高壓患者的肺動脈壓、右心室功能的影響，以期為臨床治療提供更充足的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性觀察2020年9月至2021年3月于青島大學附屬醫院確診的心衰合并肺動脈高壓的患者50例。根據心衰用藥情況的不同，分為觀察組（=27）和對照組（=23）。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中心衰的診斷標準：具有心衰可疑癥狀和（或）體征，N末端腦鈉肽前體≥125pg/ml，心臟超聲示左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；②心衰由左心疾病引起，病程≥3個月；③紐約心臟病協會分級Ⅱ～Ⅲ級；④符合《2015年歐洲心臟病學會肺動脈高壓診斷與治療指南》[8]超聲心動圖提示肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥40mmHg（1mmHg=0.133kpa）。排除標準：①排除其他類型肺動脈高壓；②合并急性心肌梗死、惡性腫瘤、肝腎功能嚴重不全者；③曾經或正在使用靶向降肺動脈高壓藥物者；④對研究藥物過敏或不耐受者。本研究獲得青島大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：QYFYWZLL27012），所有入選患者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均給予常規抗心衰治療，包括吸氧、利尿、擴血管、強心、β受體拮抗劑的應用。在常規治療基礎上，對照組應用纈沙坦膠囊（生產單位：北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040217，規格：80mg）80mg，1次/d；觀察組應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片（生產廠商：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，注冊證號：國藥準字HJ20170362，規格：50mg）50mg，2次/d，并根據心率、血壓調整用藥劑量，直至達到目標靶劑量（纈沙坦160mg，2次/d或最大耐受劑量；沙庫巴曲纈沙坦200mg，2次/d或最大耐受劑量）。兩組治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標

于治療前、治療6個月時行超聲心動圖（二維、M型、多普勒）檢查，采集患者的肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右心室功能參數[三尖瓣環收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分數（fractional area change，FAC）、三尖瓣瓣環收縮期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺動脈耦聯參數[肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣環收縮期位移/肺動脈收縮壓比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重構指標[左房內徑（left atrium diameter，LAD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（>0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后右心室功能指標比較

治療前，兩組患者右心室功能指標比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療6個月后，兩組TAPSE、S’均顯著高于治療前（<0.05），對照組FAC與治療前比較，差異無統計學意義（>0.05）；觀察組右心室功能指標改善程度顯著優于對照組（<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后PASP、T/P比值、LAD比較

治療前，兩組PASP、T/P比值、LAD比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療6個月后，兩組PASP顯著低于治療前（<0.05），T/P比值顯著高于治療前（<0.05），對照組LAD與治療前比較，差異無統計學意義（>0.05）；觀察組PASP、T/P比值、LAD的改善程度顯著優于對照組（<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后LVEDD、LVESD、LVEF比較

治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療6個月后，兩組LVEDD、LVESD顯著小于治療前（<0.05），LVEF顯著高于治療前（<0.05）；觀察組LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度顯著優于對照組（<0.05），見表4。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后右心室功能指標比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

表3 兩組患者治療前后PASP、T/P比值、LAD比較（）

注：1mmHg=0.133kPa；與治療前本組比較，*<0.05

表4 兩組患者治療前后LVEDD、LVESD、LVEF比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

3 討論

左心衰竭患者左心室充盈壓升高，被動性向后傳導，引起左心房壓力增高和順應性降低，導致左心房重塑，引起肺動脈壓力升高。肺血管內皮功能受損后，一氧化氮（nitric oxide，NO）合成減少，血管活性物質分泌增多，神經激素上調和肺血管重塑，最終導致肺動脈壓進一步升高[9]。當NO合成減少時，血管內皮細胞分泌環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）隨之減少，導致肺血管舒張功能減弱，收縮功能增強，肺動脈高壓加重，因此NO/cGMP信號傳導通路異常是肺動脈高壓發生發展的關鍵事件[10]。隨著時間推移，右心室心肌逐漸增生肥厚、纖維化、擴張，右心室后負荷加重，造成右心室擴大、病理性重構以及功能性三尖瓣關閉不全，最終造成右心衰[11]，甚至是全心衰。目前右心室功能已被證實為預測許多心血管疾病預后的重要因素之一[12]。臨床上整體評估右心室收縮功能的常規心臟超聲指標包括FAC、TAPSE和S’。而測量T/P比值來評估右心室-肺動脈耦聯已被提議作為射血分數降低的心衰患者右心室功能障礙的早期標志物，但目前仍沒有臨床認可的治療方法能夠直接改善右心室功能[13]。

沙庫巴曲纈沙坦作為一種復合制劑，由沙庫巴曲和纈沙坦按1:1的比例構成，通過一氧化氮–環磷酸鳥苷–蛋白激酶G（natriuretic peptide-cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G，NO-cGMP-PKG）細胞信號傳導通路和抑制腎素–血管緊張素–醛固酮系統發揮作用，起到排鈉利尿、擴張血管、預防和逆轉心室重構的作用[14]。本研究結果顯示，與治療前相比，治療6個月后觀察組的LAD、LVESD、LVEDD、LVEF均有明顯改善（<0.05），這與已有研究結果相一致[15]。治療6個月后，兩組患者的PASP較治療前下降，TAPSE及T/P比值較治療前升高，而觀察組PASP的下降、TAPSE及T/P比值的升高，均較對照組顯著，與已有研究結果一致[16]。兩組患者治療6個月后的FAC、S’均較治療前明顯升高，但觀察組的升高更加顯著，究其原因可能與復合制劑中腦啡肽酶抑制劑的作用有關。沙庫巴曲作為腦啡肽酶抑制劑，能夠使利鈉肽降解減少，利鈉肽可與顆粒型鳥苷酸環化酶結合并使其活化，細胞內cGMP濃度隨之升高，進一步激活肺動脈中的PKG，通過增強NP-cGMP-PKG信號通路傳導發揮生理效應，從而抑制肺動脈收縮，降低肺動脈壓力[11]。因此推測沙庫巴曲纈沙坦不僅能夠改善心衰，也能有效降低肺動脈壓并改善右心室重塑。

綜上所述，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦不僅可以改善左心室重構，而且能有效改善患者的右心室收縮功能，降低肺動脈壓力，并對其右室-肺動脈耦聯起到一定的改善作用。但本研究樣本量少，屬于觀察性研究，且地域方面存在局限性，未來尚需進一步大規模、多中心的臨床研究加以證實。

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Effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension

LIU Rui, WO Jinshan, ZHAO Liang, SU Zhe, YAO Laiyu, LI Peihui

1.Department of Cardiovascular Medicine, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 2.Department of Cardiac Ultrasound, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 3.Department of Emergency, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003, Shandong, China

To observe the effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension.A total of 50 patients with heart failure combined with pulmonary hypertension diagnosed at the Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2020 to March 2021 were prospectively observed. According to the difference of heart failure medication, they were divided into the observation group (=27) and the control group (=23).The control group applied valsartan on the basis of general treatment, and the observation group applied sacubitril valsartan on the basis of general treatment. Echocardiography was used to evaluate and compare the patients’ right ventricular functional parameters[tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), fractional area change (FAC), peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus (S’)], right ventricle-pulmonary artery coupling parameters[pulmonary artery systolic pressure (PASP), TAPSE/PASP (T/P)], and left heart remodelling indices[left atrium diameter (LAD), left ventricular end-systolic diameter (LVESD), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), and left ventricular ejection fraction (LVEF)] before the treatment and at the end of 6 months of treatment.Before treatment, TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, LVEF were compared between the two groups, and the differences were not statistically significant (>0.05). After 6 months of treatment, TAPSE, S’, T/P ratio, and LVEF were significantly higher than before treatment in both groups (<0.05), PASP was significantly lower than before treatment (<0.05), and LVEDD, LVESD were significantly smaller than before treatment (<0.05). In the control group, FAC and LAD were not statistically significant when compared with those before treatment (>0.05). The improvement of TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, and LVEF in the observation group was significantly better than those in the control group after treatment (<0.05).Compared with valsartan, sacubitril valsartan not only improves left heart remodelling in patients with heart failure and pulmonary hypertension, but also effectively improves right ventricular systolic function, reduces pulmonary artery pressures and improves right ventricular-pulmonary artery coupling to a certain extent.

Sacubitril/valsartan; Chronic heart failure; Pulmonary hypertension; Right ventricular function; Right ventricular arterial coupling

R541.6；R544.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.014

（2022–11–16）

（2023–07–12）

山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（2019WS372）

沃金善，電子信箱：wojinsh@163.com