婦產科用中成藥說明書中妊娠及哺乳期用藥標注調查分析

艾美玲，徐超，龍耀，俞燕，高雨蒙，李雷旻

1.江西省婦幼保健院，江西 南昌 330006；2.南昌大學第二附屬醫院，江西 南昌 330006

預防和減少出生缺陷，孕婦及哺乳期婦女在藥物的選擇方面應更嚴謹，做好該特殊人群的合理用藥尤為重要［1］。中成藥在我國藥品市場所占比例較大，患者對中成藥依賴度高，調查顯示，58.5%的孕婦認為中成藥比西藥安全，是妊娠和哺乳期婦女患病時的首選藥［2］。近年來，隨著中成藥不良事件的接連發生，人們對妊娠和哺乳期中成藥的使用越來越關注［3-4］。妊娠禁忌是指妊娠期間用藥的禁忌，部分藥物有抗早孕、引產、致畸等作用，依據藥物毒性大小、作用強弱和對母體及胎兒影響程度的不同分為禁用、忌用和慎用［5］。藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，因此確保說明書的完整性和準確性十分重要。為了解常用婦科中成藥說明書中孕婦和哺乳期婦女用藥信息的標注情況，對比2020 年版《中華人民共和國藥典》（一部）［6］（以下簡稱《中國藥典》）及2015 年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［7］（以下簡稱《臨床用藥須知》）關于妊娠及哺乳期用藥信息標注，對江西省婦幼保健院（以下簡稱我院）2021 年使用的148 種婦產科中成藥說明書進行分析，以期為妊娠和哺乳期女性的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2021 年所使用的中成藥說明書，排除兒童專用，共納入中成藥148 種。根據《中國藥典》中妊娠禁用、忌用和慎用的藥材，理清中成藥所含藥材禁忌類型，將藥品說明書中妊娠及哺乳期禁忌標注進行分類、整理并歸納，與2020 年版《中國藥典》及2015 年版《臨床用藥須知》標注情況比對，分析其差異，進一步探討中成藥說明書中妊娠及哺乳期婦女用藥標注存在的問題。

2 結果

2.1 中成藥妊娠禁忌標注統計

如表1 所示，我院在用婦科中成藥148 種，其中有妊娠禁忌標注的藥品說明書為83 種（56.08%）、《臨床用藥須知》60 種（40.54%）及《中國藥典》22種（14.86%）；《臨床用藥須知》收錄率為63.51%，高于《中國藥典》的37.84%。

表1 中成藥妊娠期禁忌標注統計［例（%）］

2.2 藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》收載中成藥妊娠禁忌標注一致性分析

如圖1A 所示，148 種中成藥中，《中國藥典》收錄且妊娠期禁忌標注與說明書一致的中成藥共17種；《臨床用藥須知》收錄且妊娠期禁忌標注與說明書一致的中成藥有29 種；《中國藥典》和《臨床用藥須知》均收錄的52 種中成藥中標注妊娠禁忌且一致的有14 種，三者妊娠禁忌標注一致的有10 種，詳細妊娠禁忌標注情況見圖1B，提示三者之間標注不統一。

圖1 藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》中成藥禁忌標注一致的數量（A）及詳細標注情況（B）

2.3 含有妊娠禁用成分的中成藥

17 種中成藥含有《中國藥典》標注為“妊娠禁用”藥材成分，禁用成分主要集中在具有行氣破血和通絡祛風等功效的品種。其中藥品說明書標注為禁用的有8 種；《臨床用藥須知》收錄13 種，均標注為禁用；《中國藥典》收錄8種，其中5種標注禁用。藥品說明書與《中國藥典》及《臨床用藥須知》妊娠禁用標注三者完全一致的僅3 種（17.65%），見表2。

表2 17種含《中國藥典》標注“妊娠禁用”成分的中成藥標注及收錄情況

2.4 含有妊娠慎用成分的中成藥

45 種中成藥含《中國藥典》標注“妊娠慎用”藥材成分，說明書標注為妊娠慎用的僅有3 種（6.67%）。《中國藥典》收錄21 種，僅乳癖消片1種標注為慎用；《臨床用藥須知》收錄34 種，僅婦科千金片標注為妊娠慎用。含妊娠慎用成分，但說明書標注為妊娠禁用的有20 種、妊娠忌用的有10種，缺禁忌標注的有12 種，見表3。

表3 45種含《中國藥典》標注“妊娠慎用”成分的中成藥標注及收錄情況

2.5 不含妊娠禁用、慎用、忌用成分的中成藥標注情況

86 種中成藥不含《中國藥典》標注的“妊娠禁用、慎用或忌用”成分，說明書標注妊娠禁忌的有34 種，其中禁用（15 種）、慎用（13 種）、忌用（6 種）。《中國藥典》《臨床用藥須知》與說明書三者禁忌標注一致的僅2 種，其中1 種為禁用，1 種為慎用；《中國藥典》與《臨床用藥須知》禁忌標注一致的有8 種。見圖2。藥品妊娠禁忌不能僅根據藥品是否含妊娠禁忌成分來判定，《中國藥典》和《臨床用藥須知》對這類藥品的標注仍存在一定分歧。

2.6 哺乳期用藥標注情況

148 種中成藥說明書中，僅7 種藥品說明書標注哺乳期禁忌；《中國藥典》收錄56 種中成藥，僅3種標注哺乳期慎用；《臨床用藥須知》收錄94種藥品，2 種標注為哺乳期慎用，2 種為哺乳期禁用，見表4。藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》對哺乳期用藥情況較少標注，且標注不統一，僅花紅膠囊說明書標注哺乳期慎用與《中國藥典》標注一致。

表4 哺乳期用藥標注情況

3 討論

3.1 加強妊娠及哺乳期用藥登記研究，針對已有風險分類及尚不明確的中成藥潛在風險進行評估

藥品說明書是指導臨床用藥的基礎，在醫學上和法律上具有重要意義。本研究所選用的148 種中成藥在婦產科領域廣泛使用，主要用于婦科炎癥、乳腺炎、產科和婦科腫瘤等方面，具有一定的代表性。中成藥說明書關于妊娠及哺乳期婦女用藥標注主要存在以下現狀：其一，標注缺失或不明確現象；其二，中成藥不能僅根據其是否含妊娠禁忌成分判定其禁忌。中成藥與化學藥不同，由于中成藥中不同中藥組分君臣佐使的作用不同以及劑型、劑量及炮制方法不同，對妊娠及哺乳期風險影響亦有差別［8-9］。我國中藥單體生殖毒性實驗研究方法相對成熟、簡單，但中藥復方的安全性評價較少，大部分中成藥未進行嚴格的雙盲隨機對照試驗，更缺乏妊娠及哺乳期特殊人群試驗的安全性臨床研究［10］。由于動物實驗的局限性和倫理學方面的考慮，導致孕婦及哺乳期婦女用藥在上市前和上市后的總體研究較為薄弱。

隨著臨床數據記錄信息化及可循性的加強，真實世界的研究越來越成為安全性研究中的有效補充［11］。妊娠及哺乳期用藥登記研究是藥品上市后藥物暴露風險的前瞻性觀察性隊列研究，以跟蹤隨訪的方式記錄研究樣本的妊娠結局信息、子代生長發育情況等，是用藥風險評估的常用手段［12-14］。為進一步保障妊娠及哺乳期婦女用藥安全，對上市后藥物妊娠及哺乳期暴露風險進行再評估，建議針對已有風險分類及尚不明確的中成藥可加強妊娠及哺乳期用藥登記研究，相關政府監管部門應鼓勵企業、醫院及研究機構積極參與用藥登記研究，并明確其責任。強化藥品生產企業主體責任，完善上市后安全性研究，促進藥品說明書及時完善與更新，為臨床安全用藥提供決策支持。

3.2 制定說明書中“孕婦及哺乳期婦女用藥”項目的撰寫指導原則

中成藥說明書關于“孕婦及哺乳期婦女用藥”信息的標注主要存在以下問題：（1）藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》妊娠禁忌標注未統一；（2）禁忌標注位于說明書中“禁忌”“注意事項”或“孕婦及哺乳期婦女用藥”等項目下，內容比較分散；（3）對“孕婦及哺乳期婦女”用藥的標注為“妊娠禁用、忌用、慎用，或尚不明確”，缺乏進一步研究和數據精準地反映藥物對胎兒影響程度的描述。鑒于此，建議有關部門組織專家制定權威、專業的“孕婦及哺乳期婦女用藥”項目的撰寫指導原則，為臨床用藥提供更嚴謹更科學的指導。

2020 年7 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的“妊娠、哺乳期和生殖潛能：人用處方藥和生物制品說明書—內容和格式供企業用指導原則”（第一次修訂版）指出，說明書應詳盡記錄該藥物在孕婦和哺乳期婦女中使用的風險敘述性摘要以及其討論對男性和女性生育力的影響，并討論支持這些摘要的數據，以便為臨床提供更有意義的信息［15］。可借鑒該規章，規范中成藥說明書標注，如：統一將孕婦及哺乳期婦女用藥信息標注在說明書“孕婦及哺乳期婦女用藥”項下；詳盡記錄并描述其可能對該特殊人群帶來的風險與影響；同時，專業參考書亦應參考該撰寫原則而盡可能地相互協調和統一，減少因不統一的信息給臨床醫師用藥帶來混淆；對部分傳統古方制成的中成藥，可備注其古籍來源。

3.3 中成藥劑量分析與思考

古代經典名方的中成藥，由于年代久遠、度量衡未統一、考證依據不同，其劑量換算仍存在爭議。準確把握處方用量是保證藥物安全有效的重要前提。在臨床實踐中，中成藥的劑量是指病人每日服用制劑中所含藥物（飲片）的量。而中成藥說明書中“規格”標示大多并未表明其所含藥物（飲片）的劑量，僅標示中成藥的重量或容量。且不同劑型、不同廠家由于其劑型因素、制作工藝、原材料等原因，其飲片實際相當量差異較大，導致患者實際日服用劑量存在差異。建議中成藥說明書在“規格”中均增加標注“相當藥物飲片量”，以增加對臨床用藥的指導性與參考性。

3.4 加強妊娠期和哺乳期患者的用藥教育

因中成藥說明書標注信息不完善，使妊娠和哺乳期中成藥的使用存在一定風險。中成藥的使用需遵循“辨證論治”原則，不可僅根據其適應證用藥，患者在使用任何中成藥前應向醫師或藥師咨詢，辨證用藥，避免自行用藥出現安全風險。妊娠期各階段生理及病理特點不同，藥物在妊娠全周期不同階段的影響亦存在區別。妊娠早期（3～12 周）為主要器官分化、發育、成型的階段，最易受到藥物影響，發生嚴重畸形；妊娠中后期（12 周以后），胎兒大多數器官已分化完成，藥物致畸作用明顯減弱。醫師在為妊娠期及哺乳期婦女開具中成藥時，標注了孕婦禁用及有致畸風險的藥物，對全周期妊娠女性不推薦使用；對于忌用或慎用藥物，在臨床應用過程中應綜合藥物-機體-用藥因素評估禁忌程度，綜合考慮孕婦的病情、妊娠階段等，區分孕程，審慎用藥，盡可能選擇藥品說明書詳盡的藥品，同時可參考相關古籍記載，如：《神農本草經》《金匱要略》《傅青主女科》等。藥師在日常工作中應關注藥品說明書信息，及時向臨床反饋最新研究進展，掌握相關用藥安全知識，根據患者實際情況，為妊娠期和哺乳期婦女提供個體化藥學服務。