經導管動脈栓塞化療聯合血管內皮抑制素治療肝癌患者的臨床療效

丁娟娟，彭若云，趙常華，李歡歡

鄭州大學第一附屬醫院1風濕免疫科，2肝病門診，鄭州 450000

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，中國是肝癌高發國家，近年來，肝癌的發病率呈升高趨勢[1]。由于早期肝癌患者的臨床癥狀不明顯，多數患者就診時已發展為晚期，失去了最佳手術時機[2]。對于無法進行手術治療的肝癌患者，首選的治療方式是經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），能夠緩解患者的臨床癥狀，延長患者的生存時間，但該方式仍存在腫瘤滅活不徹底的情況，部分患者術后肝功能恢復較慢，因此單一采用該方式治療效果有限，臨床上一般聯合其他方法如靶向治療、射頻消融術等進一步滅活腫瘤細胞[3-4]。血管內皮抑制素是目前臨床使用較為廣泛的抗腫瘤藥物。本研究探討TACE 聯合血管內皮抑制素治療肝癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2022 年9 月鄭州大學第一附屬醫院收治的肝癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015 年版）》[5]中肝癌的診斷標準；②經病理檢查確診為肝癌；③無手術切除機會；④無放化療史。排除標準：①長期精神類藥物濫用史；②具有栓塞禁忌證；③合并語言功能、認知功能障礙，無正常溝通能力；④血小板功能異常。依據納入和排除標準，本研究共納入95 例肝癌患者，根據治療方式的不同將患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=50），對照組患者予以TACE 治療，觀察組患者在對照組的基礎上予以血管內皮抑制素治療，兩組患者均進行個性化心理干預。對照組中，男28 例，女17 例；年齡43～74 歲，平均（56.29±1.43）歲；體重指數（body mass index，BMI）為18.26～25.78 kg/m2，平均（22.04±1.06）kg/m2；病程1～9 個月，平均（4.67±1.03）個月；臨床分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期15 例。觀察組中，男31 例，女19 例；年齡43～75 歲，平均（56.25±1.41）歲；BMI 為18.29～25.75 kg/m2，平均（22.08±1.04）kg/m2；病程1～9 個月，平均（4.65±1.04）個月；臨床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的性別、年齡、BMI、病程及臨床分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以TACE 治療。術前完善影像學和實驗室檢查，明確病灶情況，患者取平臥位，局部麻醉后使用Seldinger 穿刺法置入導管鞘，導絲引導下置入導管，常規超聲引導下觀察病灶供血情況，插管至目標血管，注入化療藥物（表柔比星70～90 mg/m2、順鉑75 mg/m2）、碘化油乳劑及明膠顆粒進行栓塞，栓塞完成后再次造影確定栓塞成功，術畢拔管包扎。

觀察組患者在對照組的基礎上予以血管內皮抑制素治療。首先將15 mg 重組人血管內皮抑制素與500 ml 生理鹽水混合，靜脈滴注，然后進行TACE 治療，方法與對照組相同，注射碘化油乳劑后灌注重組人血管內皮抑制素30 mg 再行栓塞。兩組患者術后均予以保肝、抗感染等對癥治療。

兩組患者均予以個性化心理干預：①成立個性化心理干預小組，選擇經驗豐富的護理人員，培訓考核合格后上崗。②患者入院時，對患者的心理狀態進行評估，引導患者分析心理問題癥結所在，為患者制訂個性化心理干預方案，引導患者建立積極的心態。③通過微信視頻、PPT 等方式告知患者肝癌相關知識、TACE 治療可達到的效果及可能產生的不良反應等，減輕患者的心理負擔或恐慌感；④每周定期召開病區病友交流會，鼓勵病友互相學習抵抗疾病的經驗；⑤嚴格監測患者的生命體征，指導患者進行呼吸訓練，保持呼吸道通暢，預防胸悶、心慌等不良反應；⑥為患者制訂合理的飲食計劃，少食多餐，清淡飲食，預防胃腸道反應，患者出院后，通過電話、短信、門診等方式進行6 個月的隨訪，每周電話隨訪1次，每個月門診隨訪1次。

1.3 觀察指標及評價標準

①近期療效：依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價兩組患者的近期療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進展：腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②血清腫瘤標志物水平：分別于治療前和治療3 個月后抽取兩組患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）水平。③肝功能指標：分別于治療前和治療3 個月后采用Olympus AU2700 全自動生化分析儀檢測兩組患者的總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）水平。④不良反應發生情況：記錄兩組患者治療后不良反應發生情況，包括胸悶、胃腸道反應、心慌、轉氨酶升高、發熱。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為70.00%（35/50），高于對照組患者的48.89%（22/45），差異有統計學意義（χ2=4.398，P=0.036）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本組治療前，觀察組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者的TBIL、ALT、ALB 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的TBIL、ALT 水平均高于本組治療前，ALB 水平均低于本組治療前，觀察組患者的TBIL、ALT 水平均低于對照組，ALB 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者肝功能指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者胸悶、胃腸道反應、心慌、轉氨酶升高、發熱發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

肝癌是源于肝內膽管上皮細胞或干細胞的惡性腫瘤，多與肝硬化、病毒性肝炎、遺傳、環境等因素有關[7-8]。肝癌具有起病隱匿、惡性程度高、發病迅速等特點，且早期肝癌無特異性癥狀，多數患者確診時已發展至中晚期，只能采取放化療等方式延長生存時間[9]。

TACE 是治療中晚期肝癌患者的主要方法之一，將導管穿刺針插入至腫瘤供血動脈，灌注化療藥物或其他抗腫瘤藥物，促使動脈閉塞，從而達到抗腫瘤效果，該方式具有創傷小、術后恢復快、可重復性強等特點，能夠有效延長患者的生存時間[10-13]。本研究使用的抗腫瘤藥物包括表柔比星、順鉑，表柔比星能夠直接嵌入腫瘤細胞DNA 堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA 形成；順鉑可破壞腫瘤細胞DNA 合成，造成DNA 損傷，進而破壞DNA 轉錄、復制過程，并可損傷細胞膜表面結構，達到抗腫瘤作用[14-15]。另有研究顯示，TACE 雖然能夠縮小腫瘤體積，但腫瘤組織中血管可再生，易引起病灶殘留，導致復發，其原因如下[16]：①TACE 可促使動脈閉塞，創造缺氧條件，提高VEGF 水平，促進腫瘤新生血管生成，從而為腫瘤組織提供營養物質，促進腫瘤細胞生長和增殖；②栓塞不徹底，無法完全阻斷腫瘤附近門靜脈血供，增加復發風險；③反復進行栓塞，會導致患者肝功能失代償及肝萎縮，不利于后續治療。因此，TACE 的抗腫瘤效果有限，并非一勞永逸，需要多次進行栓塞或聯合其他治療方式[17-19]。血管內皮抑制素是一種血管抑制類藥物，是應用較為廣泛的抗腫瘤血管生成藥物，能夠抑制腫瘤生長和轉移[20]。

MMP9、VEGF、OPN 在肝癌細胞的生長、增殖及轉移過程中起到非常重要的作用，其中VEGF 能夠促進血管持續生長，且能夠誘導淋巴管生成，為腫瘤細胞的存活、增殖及轉移提供條件；MMP9 可通過降解細胞外基質中的膠原、纖維蛋白及明膠等促進腫瘤細胞遷移和侵襲；OPN 是糖基化酸蛋白，能夠促使腫瘤向惡化方向發展，促進腫瘤細胞遷移和侵襲[21-22]。TBIL、ALT、ALB 是反映機體肝功能的重要指標，肝癌患者肝功能受損，TBIL、ALT 水平升高，ALB 水平降低。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組（P﹤0.05）；治療后，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本組治療前，觀察組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；治療后，兩組患者的TBIL、ALT 水平均高于本組治療前，ALB 水平均低于本組治療前，觀察組患者的TBIL、ALT 水平均低于對照組，ALB 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；兩組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。提示TACE 聯合血管內皮抑制素治療肝癌患者可提高近期療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。分析原因如下：血管內皮抑制素對內皮細胞具有特異性作用，可通過抑制其增殖、分裂及轉移，抑制腫瘤新生血管生成，從而發揮抗腫瘤作用；血管內皮抑制素還能夠提高碘化油栓塞作用，促使化療藥物進入腫瘤組織，提高化療藥物的治療效果[23-24]。

綜上所述，TACE 聯合血管內皮抑制素治療肝癌患者可提高近期療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。