血清核受體亞家族3C 組成員2 在惡性腫瘤中的研究進展

朱麗，楊曉東

1佳木斯大學臨床醫學院，黑龍江 佳木斯 154002

2佳木斯大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，黑龍江 佳木斯 154002

研究顯示，核受體亞家族3C 組成員2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）通過抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來抑制腫瘤進展[1-2]。越來越多的證據表明，NR3C2 可能與某些腫瘤的發生和患者的預后有關，可以抑制某些腫瘤進展，NR3C2 已被證實為腎細胞癌、胰腺癌、肝癌、結腸腺癌、口腔鱗狀細胞癌和膠質母細胞瘤的抑癌因子[2-7]。目前，腫瘤的發病機制尚不十分明確，其診斷及治療方法有限，研究抑癌因子是否在腫瘤早期就發生了改變，從而將抑癌因子作為篩查指標，為腫瘤的早期診斷、干預治療和預后評估提供了新的靶點，成為當前腫瘤治療新熱點。

血清NR3C2 是一種鹽皮質激素受體，由NR3C2基因編碼，該基因位于4 號染色體上（4q31.1～4q31.2）[8]，由10 個外顯子組成，編碼984個氨基酸[9]。NR3C2 在腎、結腸、心臟、海馬體、汗腺等組織中表達，生理狀態下在細胞質內可與熱休克蛋白結合，受到醛固酮刺激時與熱休克蛋白分離，發生核移位，進入細胞核，以激活下游靶基因發揮作用[10]。血清NR3C2 作為配體依賴的轉錄因子，可與鹽皮質激素受體反應元件結合，介導醛固酮對受限靶細胞水鹽平衡的影響，調節人體的水電解質平衡，此外，血清NR3C2 對維持下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸的穩態具有非常重要的作用[11-12]，調控人體內分泌系統。血清NR3C2 表達異常可導致妊娠高血壓、慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變和Ⅰ型假性醛固酮增多癥[13-18]，血清NR3C2 不僅與肺水腫、高血壓、神經精神系統疾病[19]有關，還與腎細胞癌、胰腺癌、肝癌、結腸腺癌、口腔鱗狀細胞癌和膠質母細胞瘤等的發生發展密切相關。本文對血清NR3C2 在腫瘤中的研究進展進行綜述，旨在為相關腫瘤篩選新的有效早期診斷及預后評估的生物標志物提供參考。

1 NR3C2 在惡性腫瘤中的研究進展

1.1 肺癌

NR3C2 可能是肺癌患者的預后標志物。孫園園[20]的研究顯示，NR3C2 高表達組非小細胞肺癌患者的總生存期長于低表達組，表明NR3C2 可以抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲；與NR3C2 低表達組比較，NR3C2 高表達組患者基于ESTIMATE（一種使用基因表達特征來推斷腫瘤樣本中免疫細胞和基質細胞比例的方法）算法所得出的免疫評分和基質評分更高[21]，提示NR3C2 可能與患者的免疫微環境密切相關；此外，NR3C2 高表達患者的B 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞比例較高，但腫瘤細胞比例較少，提示NR3C2 高表達可能參與了免疫過程，增加了免疫細胞的抗腫瘤能力，可抑制腫瘤細胞的生長，表明NR3C2 與肺癌的發生發展關系密切。

1.2 乳腺癌

Lu 等[22]的研究顯示，NR3C2 高表達乳腺癌患者的主要富集通路包括神經活性配體-受體相互作用、黏著斑、細胞外基質-受體相互作用、鈣信號通路和錯配修復，上述通路均可能在乳腺癌的發生發展中發揮重要作用；NR3C2 在乳腺癌組織中的表達下調，NR3C2 高表達組患者的總生存期、無進展生存期、疾病特異性生存期均長于NR3C2 低表達組，提示NR3C2 是一種潛在的預后生物標志物，可以幫助臨床醫師為乳腺癌患者制訂個性化治療方案。另有研究表明，miRNA-301b 作為NR3C2 的上游調控因子，可通過靶向NR3C2 調控乳腺癌細胞的生長、侵襲和遷移能力，miRNA-301b 和NR3C2 共同調節細胞的惡性特性，并有可能成為乳腺癌患者預后的獨立影響因素[23]。

1.3 口腔鱗狀細胞癌

基因表達綜合（Gene Expression Omnibus，GEO）數據庫顯示，miRNA-454 在口腔鱗狀細胞癌組織中表達上調，可通過下調NR3C2的表達在口腔鱗狀細胞癌中發揮促癌作用，因此，口腔鱗狀細胞癌患者腫瘤組織中NR3C2表達下調；miRNA-454作為一種活性調節劑，通過靶向NR3C2 促進口腔鱗狀細胞癌細胞的生長、集落形成、侵襲和遷移，這可能為口腔鱗狀細胞癌的靶向治療提供新的方向和可能性[4]。

1.4 結腸腺癌

京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析結果表明，NR3C2相關基因主要聚集在腫瘤細胞凋亡中的膽堿代謝中，體外實驗證實，NR3C2 過表達可誘導結直腸癌細胞凋亡并抑制增殖[13]。研究表明，NR3C2 表達與結直腸癌患者的預后和免疫浸潤相關，NR3C2 在結腸腺癌組織中低表達，且NR3C2 高表達患者的預后優于NR3C2 低表達患者[5]。NR3C2 可抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和血管生成，阻斷結腸癌細胞蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）信號通路[14]，NR3C2 表達對結直腸癌的發生有良好的預測價值。研究表明，NR3C2 表達的鹽皮質激素受體通過直接抑制血管內皮生長因子A2（vascular endothelial growth factor A2，VEGFA2）的表達來抑制新生血管生成，其表達下調和微血管密度增加與結直腸癌患者生存率低密切相關[24-25]。由此可見，NR3C2 在結直腸癌的診斷和治療中有重要價值。

1.5 肝細胞癌

Nie 等[26]研究發現，NR3C2 作為轉錄因子，激活后可以直接調節miRNA-338-3p 的表達，從而靶向糖酵解的關鍵酶丙酮酸激酶，來抑制肝細胞癌細胞的Warburg 效應（即有氧糖酵解），NR3C2 在腫瘤組織中的低表達與患者的不良預后相關。研究發現，NR3C2 是miRNA-766 的直接靶標，可參與miRNA-766 介導的肝細胞癌細胞的增殖和轉移過程，miRNA-766 通過靶向NR3C2 影響β-catenin 信號通路，在體外和體內均可促進肝癌細胞的增殖和轉移，miRNA-766 在肝細胞癌組織中的表達顯著上調，并與肝癌患者的預后相關。由此可見，miRNA-766 通過靶向調節肝細胞癌中NR3C2 的表達影響肝細胞癌進展，并且是肝細胞癌患者潛在的新治療靶點[5]。

1.6 腎細胞癌

Zhao 等[2]的研究發現，NR3C2 可能作為腎切除術后非轉移性腎透明細胞癌患者預后的潛在影響因素，并且可以抑制腎細胞癌細胞的遷移及管狀形成能力，降低EMT 相關基因如基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、N-鈣黏蛋白、zeste 2 多梳抑制復合物2 亞基增強子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）和波形蛋白的表達；該研究結果顯示，NR3C2 過表達組患者的平均腫塊重量明顯低于低表達組，且腫瘤細胞的生長速度慢于低表達組，NR3C2 過表達組患者的增殖標志物Ki-67、轉移標志物EZH2 和管狀形成標志物CD31 的水平也顯著降低。表明，NR3C2 的表達可以作為非轉移性腎透明細胞癌患者預后的獨立預測因素，而NR3C2的表達下調也與患者的不良預后密切相關。

1.7 胰腺導管腺癌

研究顯示，巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）通過靶向人胰腺癌中的NR3C2，影響胰腺導管腺癌細胞的侵襲性和存活率，表明NR3C2 在胰腺癌中潛在的抑癌作用[27]。此外，靶向MIF/miRNA-301b/NR3C2 通路可能會改善胰腺癌患者的預后，抑制NR3C2 的表達可導致胰腺癌細胞系中E-鈣黏蛋白表達下調，鋅指E 盒結合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）、N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達上調，NR3C2 可抑制胰腺癌細胞中的EMT，增強對化療藥物吉西他濱的敏感性[28]。miRNA-135b-5p可通過靶向NR3C2 促進胰腺癌細胞遷移、侵襲和EMT[7]。NR3C2 表達與胰腺導管腺癌患者的生存情況呈正相關，NR3C2 高表達預示著胰腺癌患者更高的生存率。

1.8 宮頸癌

Choi 等[29]的研究認為，NR3C2 的表達與宮頸癌的發生發展密切相關，可能為潛在的生物標志物[30]。早期宮頸癌中，NR3C2 表達與腫瘤新生血管生成呈負相關，臨床醫師可在初次治療前檢測其表達情況用以評估淋巴結轉移情況，其與宮頸癌患者盆腔淋巴結轉移的發生有一定關系，可有效預測宮頸癌患者的預后，但仍需要更多的研究來闡明NR3C2 的功能。

1.9 膠質母細胞瘤

NR3C2 是膠質母細胞瘤細胞中的一種腫瘤抑制物，有實驗表明，NR3C2 參與了miRNA-1204 對膠質母細胞瘤細胞惡性表型的調節，miRNA-1204可通過靶向抑制NR3C2 的表達，促進膠質母細胞瘤細胞增殖并抑制其凋亡，NR3C2 可能成為潛在的膠質母細胞瘤治療新靶點[7]。

2 小結與展望

NR3C2 作為鹽皮質激素受體在多系統疾病中發揮著重要作用。在循環系統疾病中，NR3C2 與高血壓、心肌梗死等疾病的發生密切相關，檢測血清NR3C2 水平可能對高血壓的診斷和治療有一定參考價值，可作為評估患者藥物反應的有效標志物。在內分泌系統中，NR3C2 的表達與腎型假性醛固酮增多癥1 型的發病有關；在神經精神系統中，NR3C2 的表達與攻擊行為、自閉癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等的發病及藥物治療相關；在腫瘤中，NR3C2 的表達與腫瘤的嚴重程度密切相關，其過表達往往預示著腫瘤患者更高的生存率，有望成為腫瘤患者病情評估的新標志物，但仍需要在更多人群中進行驗證。目前研究發現，miRNA-454、miRNA-4709、miRNA-766 等上游調節因子，可通過靶向NR3C2 調節腫瘤細胞的生長、集落形成、侵襲和遷移，抑制EMT 從而增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，據此研制可以靶向上游調節因子的藥物以達到抑制腫瘤細胞生長和轉移的目的，可為腫瘤的靶向治療提供新的視角和可能性。此外，通過研究將外源抑癌因子如血清NR3C2 直接作用于腫瘤細胞，來達到治療的目的，有希望能成為未來腫瘤治療的研究方向。但目前NR3C2 的表達與腫瘤發生發展的關系仍處于初步研究階段。且NR3C2 參與腫瘤發生發展的具體機制目前尚未明確，未來可能會進一步闡明NR3C2 與腫瘤發生發展的關系，為腫瘤治療提供參考依據。