早期乳腺癌保乳術后瘤床不同補量放療模式的療效及安全性

張夢，柔倩，劉瑩，孜那提·努爾太，成芳

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院特需科，烏魯木齊 830011

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，近年來其發病率呈年輕化趨勢，且病死率居女性全部惡性腫瘤第一位[1]。手術是乳腺癌的主要治療方法，放療、化療是乳腺癌患者術后主要的輔助治療方式，其中放療能夠顯著提高腫瘤的局部控制率，降低局部復發風險[2]。近年來，隨著乳腺癌患者對術后生活質量要求的日益提升，乳腺癌保乳手術率也不斷提高，保乳術后的放療比例也隨之增加，這使得保乳術后優化放療模式成為研究熱點。研究指出，目前全乳大分割放療已成為早期乳腺癌患者保乳術后放療的主流模式[3-5]，但針對保乳術后瘤床區域的放療分割模式，是行傳統常規分割放療還是低分次大分割放療？二者優劣勢如何？目前尚無文獻報道。本研究探討早期乳腺癌保乳術后瘤床不同補量放療模式的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2020 年1 月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院收治的行早期乳腺癌保乳術患者。納入標準：①經病理檢查確診為乳腺癌；②TNM 分期為pTis～2N0M0期；③具備保乳術指征；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；⑤無脈管癌栓；⑥無遠處轉移；⑦腫瘤距切緣距離≥2 mm 且切緣陰性；⑧雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性。排除標準：①保乳術同期進行乳房重建；②既往接受過同側乳腺、胸壁、肺或淋巴結等區域的放療；③合并淋巴結轉移；④合并脈管侵犯。依據納入和排除標準，本研究共納入120 例患者，所有患者保乳術后均行全乳大分割放療，按照瘤床補量放療模式的不同分為瘤床大分割組（n=30，全乳大分割放療序貫瘤床大分割補量）和瘤床常規分割組（n=90，全乳大分割放療序貫瘤床常規分割補量）。瘤床大分割組患者年齡31～69 歲，平均（46.6±12.1）歲；病理類型：浸潤性導管癌19 例，浸潤性小葉癌3 例，導管內癌6 例，黏液癌2 例；腫瘤位置：左側13 例，右側17 例；腫瘤直徑：﹤2 cm 10 例，2～5 cm 20 例；KPS 評分為（82.2±7.7）分。瘤床常規分割組患者年齡29～68 歲，平均（48.2±8.0）歲；病理類型：浸潤性導管癌65 例，浸潤性小葉癌13 例，導管內癌8 例，黏液癌4 例；腫瘤位置：左側53 例，右側37 例；腫瘤直徑：﹤2 cm 33 例，2～5 cm 57 例；KPS 評分為（83.7±9.0）分。兩組患者的年齡、病理類型、腫瘤位置、腫瘤直徑、KPS 評分比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

CT 模擬機定位：患者取仰臥位，應用熱塑膜固定，參照定位激光線對體表進行定位和標記，并用鉛絲標記乳腺和瘢痕范圍。在患者平靜呼吸的前提下進行CT 掃描，掃描厚度為5 mm，將圖像傳輸至放射治療計劃系統。

靶區勾畫：①全乳大分割放療靶區勾畫。于患側乳腺勾畫計劃靶區（planning target volume，PTV），上界位于第二肋上緣，下界位于乳房皺褶下2 cm，外界位于腋中線，內界位于胸肋關節，前界位于皮下0.5 cm，后界位于胸肌表面。②大分割瘤床靶區勾畫。結合術前、術后影像學檢查結果及術中放置鈦夾的位置等因素確定大體腫瘤靶區（gross target volume，GTV）中的瘤床靶區（GTVtb）；臨床靶區（clinical target volume，CTV）tb 為GTVtb 外放1.5 cm。③常規分割瘤床靶區勾畫。采用電子束小野照射，一般采用6～12 MeV 電子線，視腫瘤距皮膚表面距離而定，以手術切口為中心，上下界擴3 cm，內外界擴2 cm。危及器官中雙肺V20﹤20%，靶區同側肺V5、V10、V20分別小于55%、40%、20%，心臟V25﹤10%且心臟平均劑量﹤5 Gy，肝臟V15﹤30%。應用Vrian Eclipse 11.0 計劃系統進行治療計劃的設計和劑量評估。其中，全乳大分割放療處方劑量為4256 cGy/16 f，大分割瘤床補量處方劑量為870 cGy/3 f，常規分割瘤床補量處方劑量為1000 cGy/5 f。

1.3 觀察指標和評價標準

①根據《腫瘤放射治療學》[6]中的相關標準對兩組患者的乳房美容效果進行評估。優、良：雙乳對稱，雙乳頭水平差距﹤2 cm，患側乳房外形與健側無明顯差異，外觀正常，無瘢痕所致的乳房上體變形，手感患側與健側無差異，皮膚正常；一般：雙乳對稱，雙乳頭水平差距2～3 cm，患側乳房外形基本正常或略小于健側，手感較健側略差，皮膚顏色變淺或發亮；差：雙乳明顯不對稱，雙乳頭水平差距﹥3 cm，患側乳房外觀變形，并較健側明顯縮小，手感差，皮膚厚，呈橡皮樣，粗糙。②采用美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）制定的急性放射損傷分級標準及歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）制定的晚期放射損傷分級標準[7]評價兩組患者的不良反應發生情況，包括骨髓抑制、急性皮膚不良反應、晚期皮膚不良反應及放射性肺炎。③比較兩組患者的住院時間。④采用電話、微信或門診等方式對兩組患者進行隨訪，隨訪截止時間為2022 年6 月1 日，比較兩組患者的2 年局部控制率及生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳房美容效果的比較

放療后1、6 個月，兩組患者的乳房美容效果優良率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 兩組患者乳房美容效果優良情況的比較[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、急性皮膚不良反應、晚期皮膚不良反應、放射性肺炎發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.3 住院時間的比較

瘤床大分割組患者的住院時間為（24.6±0.8）天，與瘤床常規分割組患者的（26.8±0.9）天比較，差異無統計學意義（t=12.335，P=0.621）。

2.4 預后情況

隨訪期間兩組均無復發、死亡病例，兩組患者的2 年局部控制率和生存率均為100%。

3 討論

隨著腫瘤診療技術的發展，人們對乳腺癌早診早治的意識也不斷提升，使得越來越多的乳腺癌被早發現、早治療，患者的生存時間也得到明顯延長[8]。乳腺癌治療中，患者對術后乳房的美容要求越來越高，保留乳房在一定程度上也能夠提高患者的生活質量。研究認為，接受保乳手術和乳腺癌根治術的早期乳腺癌患者的總生存率相近[9]。因此，近年來保乳手術也成為治療早期乳腺癌的主流術式。早期乳腺癌進行保乳手術后，約1%的患者會出現復發，因此對術后患者予以輔助放療，尤其是瘤床的補量放療，能夠提高乳腺癌的局部控制率，降低復發率，改善患者預后[10-11]。

保乳術后放療會引起放射性皮炎，從而影響乳房的美容效果。全乳常規分割放療療程長，患者的治療費用較高，治療依從性差，甚至部分患者因此放棄術后放療。近年來不同分割放療模式的探索已成為國內外放療領域的研究熱點[12-14]。大分割放療是指在保證與常規放療相對生物劑量相當或增加的前提下，單次照射劑量增加﹥2 Gy，減少照射的總劑量，縮短治療療程的治療方式。英國的START 試驗[15-16]和加拿大Whelan 等[17]研究結果均表明，與全乳常規分割放療相比，全乳大分割放療不會增加皮膚急慢性不良反應。因此，目前全乳大分割放療已成為早期乳腺癌保乳術后的主流放療模式。

多項研究表明，瘤床補量能夠顯著提高乳腺癌的局部控制率。全乳大分割放療序貫瘤床大分割補量模式目前尚無統一標準，各個醫療機構的處方劑量不盡相同[18-20]。雖然瘤床補量的方式不同，局部復發風險降低的程度也不同，但均能夠證明瘤床補量提高了腫瘤的局部控制率[21]。目前國內大多數有關保乳術后放療的研究采用的都是全乳放療序貫瘤床補量的模式[22-23]。鄧壘等[24]進行了早期乳腺癌保乳術后大分割放療的Ⅱ期臨床研究，45例乳腺癌患者在保乳術后接受適形放療或調強放療，全乳予以43.5 Gy/15 f 的處方劑量，序貫瘤床補量8.7 Gy/3 f，結果顯示，患者的2 年局部控制率及總生存率均為100%，放射性皮炎、上肢水腫等不良反應多為1～2級。Zhao 等[25]將107 例早期乳腺癌保乳術后患者隨機分為大分割組（42.56 Gy/16 f，序貫瘤床補量7.98 Gy/3 f）和常規分割組（50.00 Gy/25 f，序貫瘤床補量10.00 Gy/5 f），兩組患者均隨訪10 年，結果顯示，兩組患者的局部控制率（9.6%vs7.9%，P=0.712）和總生存率（86.5%vs88.5%，P=0.748）比較，差異均無統計學意義，說明兩組患者的遠期療效相當，但大分割組患者的局部控制率稍高于常規分割組。本研究中，瘤床大分割組采用的序貫瘤床補量處方劑量為8.7 Gy/3 f，兩組患者的2 年局部控制率及總生存率均為100%，與國內研究結論一致[24-25]，但仍需進一步延長隨訪時間觀察兩組患者的5、10年局部控制率及總生存率，以便更好地評估遠期療效。

關于瘤床補量的處方劑量目前尚未統一，有研究指出，乳腺癌患者對10 Gy/4 f 的瘤床補量劑量耐受性較好，出現的放療相關皮膚不良反應均可接受，且美容效果良好[26]。鄧壘等[24]研究中瘤床補量處方劑量為8.7 Gy/3 f，結果也提示不良反應可控。新疆醫科大學附屬腫瘤醫院傳統保乳術后瘤床補量采用的是電子線小野照射，瘤床的電子束小野補量放療具有簡單易行、費用低等優點。本研究中，對于原發腫瘤位置較淺，形狀尚規則，且瘤床區未放置鈦夾標記的患者，選擇電子線進行瘤床補量。電子線的能量選擇一般依據腫瘤距皮膚表面的深度而定，選擇6 MeV 或9 MeV，處方劑量為1000 cGy/5 f。隨著早期乳腺癌保乳術后全乳大分割放療模式的主流化，關于序貫瘤床補量，新的大分割放療技術與傳統常規分割技術相比，在放療不良反應及療效方面有何不同值得探討。近年來，新疆醫科大學附屬腫瘤醫院針對瘤床有鈦夾標記的早期乳腺癌保乳術后患者，在三維適形調強放療的前提下，對瘤床進行低分次大分割補量放療，劑量為870 cGy/3 f。兩種不同方式的瘤床補量均在全乳大分割照射結束后進行，結果顯示，放療后1、6 個月，兩組患者的乳房美容效果優良率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），但放療后6個月瘤床大分割組患者的乳房美容效果優良率略高于瘤床常規分割組。兩組患者骨髓抑制、急性皮膚不良反應、晚期皮膚不良反應、放射性肺炎發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），但瘤床常規分割組患者的放射性肺炎及晚期皮膚不良反應發生率均略高于瘤床大分割組，與鄧壘等[24]研究結果相近。盡管目前國內大部分針對瘤床補量處方劑量的研究仍處于探索階段，但大多數研究得出的結論均顯示其具有良好的療效和較小的不良反應。本研究中，瘤床大分割組患者的住院時間稍短于瘤床常規分割組，但差異無統計學意義（P﹥0.05）。究其原因可能是，瘤床常規分割放療時間是5 天，而瘤床大分割放療時間是3 天，未明顯縮短住院時間。瘤床常規分割放療采用的是常規二維電子線照射，而瘤床大分割放療采用的是三維適形調強放療，與常規二維電子線照射相比，三維適形調強放療在GTVtb 勾畫方面更直觀、更精準，尤其是在瘤床區域有鈦夾標記的前提下，能夠進一步提高靶區勾畫的精準度。

綜上所述，早期乳腺癌保乳術后全乳大分割放療已成為目前放療的主流模式，序貫瘤床大分割補量與序貫瘤床常規分割補量的乳房美容效果和不良反應均無明顯差異，患者的2 年局部控制率及生存率均較高。在瘤床區域有鈦夾標記的前提下，可優先選擇更精準的三維適形調強放療技術進行大分割瘤床補量放療，但仍需延長隨訪時間進一步觀察及評估兩種瘤床補量放療模式的不良反應和療效。