形狀記憶聚合物在腦卒中疾病中的應(yīng)用及前景展望*

楊新宇,湯小龍 綜述,李士勇, 祝新根△ 審校

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,南昌 330008;2.南昌大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所,南昌 330008)

腦卒中是威脅人類(lèi)健康的腦血管疾病,基本類(lèi)型包括缺血性卒中和出血性卒中,具有高發(fā)病率、高死亡率、高殘疾率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。近年來(lái),以有機(jī)高分子和納米單元所形成的納米復(fù)合材料因其良好的生物相容性和特殊的理化性質(zhì)在腦血管疾病中的應(yīng)用逐漸廣泛[1]。作為一種智能化材料,形狀記憶聚合物(SMP)因其可編程性能和良好的生物安全性受到研究者的青睞。本文擬從SMP的基本理化性質(zhì)出發(fā),分析其形變效應(yīng)原理、分類(lèi)及在治療腦卒中疾病中的詳細(xì)應(yīng)用。

1 SMP的形狀記憶效應(yīng)機(jī)制

SMP的形態(tài)能在外界環(huán)境變化的刺激下于永久形狀和臨時(shí)形狀間轉(zhuǎn)換,關(guān)于SMP的形狀記憶效應(yīng)(shape memory effect,SME)機(jī)制的經(jīng)典解釋主要有熱機(jī)械相變理論和熱黏彈性理論。

1.1 熱機(jī)械相變理論

具有SME的聚合物是由刺激響應(yīng)性轉(zhuǎn)換分子鏈段和硬性網(wǎng)點(diǎn)結(jié)構(gòu)組成。轉(zhuǎn)換分子鏈段能在外界刺激下根據(jù)外部應(yīng)力的變化進(jìn)行重塑,是SMP臨時(shí)形狀形成的分子基礎(chǔ)。而由化學(xué)交聯(lián)、鏈纏結(jié)、互穿網(wǎng)絡(luò)或互鎖超分子復(fù)合物組成的網(wǎng)點(diǎn)結(jié)構(gòu)則由于分子鏈的拉伸或旋轉(zhuǎn)特性受限,呈現(xiàn)出一種凍結(jié)特相(玻璃態(tài)),不隨適度的外界刺激改變形態(tài),這是SMP永久形狀存在的分子基礎(chǔ)[2-3]。晶相、液晶相及無(wú)定形相的單體可在SMP中作為“形變開(kāi)關(guān)”,其負(fù)責(zé)接收外部刺激從而調(diào)整初級(jí)形狀的形成。

1.2 熱黏彈性理論

SMP類(lèi)似于分子彈簧,當(dāng)溫度升高時(shí),聚合物具有熱黏彈性(分子流動(dòng)性增加),此時(shí)施加外力定向改變聚合物的形狀,其內(nèi)部分子對(duì)齊后熵值下降,若于外力存在的條件下對(duì)聚合物進(jìn)行降溫冷卻,其分子運(yùn)動(dòng)減弱便會(huì)喪失熱黏彈性,此時(shí)聚合物便形成臨時(shí)形狀(次級(jí)形狀),而應(yīng)力以彈性勢(shì)能的形式儲(chǔ)存于聚合物中。當(dāng)溫度再次升高時(shí),SMP的熱黏彈性恢復(fù),彈性勢(shì)能得以釋放,轉(zhuǎn)化為內(nèi)應(yīng)力,伴隨自發(fā)的熵增反應(yīng)使聚合物恢復(fù)為原始形狀(初級(jí)形狀)[4-6]。

2 SMP的分類(lèi)

按照不同的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),SMP可劃分為不同的類(lèi)型。根據(jù)形變開(kāi)關(guān)元件的類(lèi)型,SMP可分為無(wú)定形類(lèi)、半結(jié)晶類(lèi)及液晶類(lèi)等。依據(jù)次級(jí)形狀的數(shù)量和形變可逆性,SMP可被分為單向形變聚合物(one-way SMP,OWSMP)、雙向形變聚合物(two-way SMP,TWSMP)及多重形變聚合物等[7]。依據(jù)是否存在由共價(jià)鍵所形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),SMP可分為物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)兩種類(lèi)型[8]。依據(jù)誘導(dǎo)SME的刺激類(lèi)型,可分為物理刺激型SMP和化學(xué)刺激型SMP。物理刺激包括熱感應(yīng)性刺激[9]、光感應(yīng)性刺激[10]及電磁感應(yīng)性刺激等;化學(xué)刺激則包括酸堿度變化[11]、水浸潤(rùn)[12]、相關(guān)溶劑及生物制劑等。

3 聚氨酯SMP泡沫應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞以預(yù)防出血性卒中

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是引起出血性卒中的重要原因。臨床上目前使用的電解可脫性彈簧圈(guglielmi detachable coil,GDC)栓塞療法存在高復(fù)發(fā)率、高死亡率及較低組織相容性等風(fēng)險(xiǎn)[13]。聚氨酯基高分子材料是一種無(wú)定形相(非晶結(jié)構(gòu))的溫度響應(yīng)性(熱塑性)SMP(圖1A),經(jīng)特殊納米填充材料改性后的聚氨酯基SMP可具備響應(yīng)多種刺激的能力[14]。聚氨酯基SMP材料具有諸多優(yōu)點(diǎn),有替代傳統(tǒng)彈簧圈作為栓塞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的新型裝置的潛力。

A:聚氨酯基泡沫材料的SME機(jī)制;B:聚氨酯基泡沫在動(dòng)脈瘤體內(nèi)被觸發(fā)SME,膨脹后栓塞瘤體。

3.1 多孔結(jié)構(gòu)的聚氨酯泡沫

聚氨酯基泡沫是一種具有自展開(kāi)特性的SMP,該復(fù)合物將聚氨酯基SME與泡沫的彈性功能相結(jié)合,在形狀變化的同時(shí)實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)控制,該概念又被稱(chēng)為冷休眠彈性記憶(cold hibernated elastic memory,CHEM)。

CHEM聚氨酯泡沫能促進(jìn)體外動(dòng)脈瘤模型的愈合過(guò)程,同時(shí)減輕異物填塞導(dǎo)致的炎性反應(yīng)(多核巨細(xì)胞減少)[15]。對(duì)愈合過(guò)程的促進(jìn)得益于該材料的多孔結(jié)構(gòu),其能支持肉芽組織的內(nèi)向生長(zhǎng),并促進(jìn)細(xì)胞侵襲和內(nèi)膜新生。新生內(nèi)膜可能形成于遷移而來(lái)的血管平滑肌細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞分泌的膠原蛋白和蛋白聚糖。此外,相比于具有壓實(shí)效應(yīng)的彈簧圈,SMP泡沫在發(fā)生SME時(shí)對(duì)血管壁產(chǎn)生的壓力較小,不易導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂,從而提高了治療的安全性[15]。當(dāng)聚氨酯泡沫內(nèi)加入用于電阻加熱的碳纖維細(xì)絲后,其擁有了更快的形狀恢復(fù)速度,良好的應(yīng)力與機(jī)械強(qiáng)度,并能通過(guò)電流加熱的方式激活SME,使其形狀變化能得到更加精準(zhǔn)的調(diào)控[16]。聚氨酯基SMP泡沫栓塞動(dòng)脈瘤的簡(jiǎn)要過(guò)程見(jiàn)圖1B。

3.2 摻雜金屬元素/納米顆粒可提升聚氨酯泡沫的射線(xiàn)不透性和物理性能

單純的聚氨酯材質(zhì)不具有射線(xiàn)不透性,將其在傳統(tǒng)的影像學(xué)成像方式下進(jìn)行可視化是較為困難的,這限制了該種材料的臨床實(shí)用性[17]。而在向純異氰酸酯預(yù)混物中加入細(xì)鎢粉后,經(jīng)發(fā)泡劑催化可生成含鎢聚氨酯泡沫[18]。這種摻雜鎢粉的SMP材料具有良好的射線(xiàn)不透性,能通過(guò)影像手段進(jìn)行實(shí)時(shí)觀測(cè)。與純聚氨酯泡沫相比,含鎢泡沫的彈性模量和機(jī)械強(qiáng)度明顯得到提升,而玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度和SME相比并未明顯改變,同時(shí)也能促進(jìn)血管愈合并抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

HORN等[19]采用了一種相對(duì)間接的鎢元素顯影法,他們的聚氨酯基SMP泡沫是一種由內(nèi)外兩部分組成的圓柱體,其內(nèi)層結(jié)構(gòu)為基于60 mol%異氰酸酯當(dāng)量合成的SMP泡沫,外層結(jié)構(gòu)為基于80 mol%異氰酸酯當(dāng)量+體積占比為4%的鎢粉合成的SMP泡沫(圖2)。該裝置在體外動(dòng)脈瘤模型中具有良好的透視成像與瘤體栓塞效應(yīng),但因其需要5 Fr規(guī)格的導(dǎo)管進(jìn)行輸送,所以不太適合在人類(lèi)顱內(nèi)血管中應(yīng)用(<3 Fr)。除鎢元素以外,鉭元素也可被用于加強(qiáng)聚氨酯的射線(xiàn)不透屬性。當(dāng)聚氨酯基SMP內(nèi)的鉭體積分?jǐn)?shù)達(dá)到3%時(shí),其表現(xiàn)出良好的射線(xiàn)不透性和栓塞效應(yīng)[20]。

圖2 摻雜鎢元素的聚氨酯基泡沫材料

盡管聚氨酯泡沫的優(yōu)勢(shì)顯著,但因其超低密度的特性,可能在植入過(guò)程中發(fā)生斷裂或產(chǎn)生細(xì)小顆粒。納米填料已被用于改善聚合物復(fù)合材料的機(jī)械韌性和強(qiáng)度,這些納米級(jí)顆粒能充當(dāng)聚合物網(wǎng)絡(luò)中的物理交聯(lián)劑,通過(guò)限制分子鏈段的流動(dòng)提高聚合材料的抗壓及抗撕裂性[21-22]。HASAN等[23]分別使用鎢、氧化鋁(Al2O3)及二氧化硅(Si2O)納米粒子作為填料摻雜入聚氨酯泡沫中,顯著提高了聚氨酯泡沫的機(jī)械性能和熱穩(wěn)定性。

3.3 網(wǎng)狀化聚氨酯泡沫

閉孔形式的多孔聚氨酯泡沫的孔隙之間具有固有膜,這會(huì)限制泡沫作為栓塞支架的機(jī)械性能,也會(huì)限制愈合過(guò)程中的細(xì)胞浸潤(rùn)。而將聚氨酯泡沫進(jìn)行受控網(wǎng)狀化(除去相鄰泡沫孔之間的膜)被認(rèn)為有利于增加泡沫滲透性以改善材料性能,因其能改變血流切變率而使病變血管的栓塞和內(nèi)皮化愈合處于平衡狀態(tài)[24]。鎳鈦諾針陣列機(jī)械加工和冷氣體等離子體工藝均能使聚氨酯基SMP泡沫形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[25],經(jīng)上述技術(shù)處理后的網(wǎng)狀化聚氨酯泡沫的流體滲透性、細(xì)胞浸潤(rùn)性、形狀恢復(fù)速率及細(xì)胞黏附能力均得到明顯提升,其機(jī)械性能和彈性模量雖有所下降,但不影響泡沫的血管內(nèi)遞送和SME能力。

3.4 經(jīng)聚氨酯基SMP泡沫涂層處理的金屬栓塞線(xiàn)圈

盡管單純的聚氨酯基SMP泡沫表現(xiàn)出良好的動(dòng)脈瘤栓塞效應(yīng),但從導(dǎo)管輸送的有效性和臨床使用的便捷性考慮,直接在普通鉑線(xiàn)圈的基礎(chǔ)上加用聚氨酯基SMP泡沫也是一種潛在選擇。例如,將聚氨酯基SMP泡沫壓縮固定于螺旋形狀的鉑-鎳鈦諾金屬線(xiàn)上(foam-coated coil,FCC)[26],其栓塞效果明顯優(yōu)于裸鉑線(xiàn)圈(bare platinum coil,BPC),且自帶透視成像能力。此外,FCC具有更強(qiáng)的促進(jìn)瘤體愈合的能力[27],可增加動(dòng)脈瘤頸部的新生內(nèi)膜厚度及瘤體內(nèi)結(jié)締組織形成率和纖維蛋白覆蓋率,并減少組織碎片殘留量[28]。從動(dòng)脈瘤微環(huán)境的角度分析,免疫細(xì)胞也參與了動(dòng)脈瘤的進(jìn)展,具有促炎功能的M1型巨噬細(xì)胞在破裂動(dòng)脈瘤中表現(xiàn)出明顯的浸潤(rùn)和活化趨勢(shì)[29]。而FCC被證實(shí)能提高浸潤(rùn)于其中的M2型巨噬細(xì)胞的比例,從而降低動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

4 SMP應(yīng)用于缺血性腦卒中

血栓栓塞引起的血管閉塞是缺血性腦卒中的常見(jiàn)原因。常規(guī)的外科治療方法為機(jī)械血栓切除術(shù)。但是傳統(tǒng)的機(jī)械取栓裝置(包括Merci裝置和Penumbra抽吸系統(tǒng))所需的機(jī)械牽引力較大,操作相對(duì)復(fù)雜,容易造成血管的二次損傷[31]。

4.1 SMP應(yīng)用于血管內(nèi)取栓

4.1.1激光加熱的聚氨酯SMP應(yīng)用于機(jī)械取栓裝置

MAITLAND等[32]開(kāi)發(fā)了兩種聚氨酯基SMP作為取栓制動(dòng)器,他們的初級(jí)形態(tài)是由模具塑造成型的,分別為傘狀和彈簧線(xiàn)圈樣,然后在高于軟相玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度的條件下被塑形為直桿狀結(jié)構(gòu),當(dāng)?shù)竭_(dá)血栓位置時(shí),經(jīng)1.5 W二極管激光器以810 nm的波長(zhǎng)進(jìn)行加熱,使致動(dòng)器恢復(fù)初級(jí)結(jié)構(gòu)后取出栓子(圖3)。而SMALLIV等[33]將耦合到光纖的聚氨酯SMP塑形為“錐形開(kāi)瓶器”樣(初級(jí)結(jié)構(gòu)),再以直桿狀次級(jí)結(jié)構(gòu)經(jīng)透射引導(dǎo)至目標(biāo)區(qū)域,經(jīng)激光激活SMP后取出栓子。

圖3 聚氨酯基SMP裝置用于機(jī)械取栓

4.1.2電阻加熱的鎳鈦諾/聚氨酯復(fù)合SMP應(yīng)用于機(jī)械取栓裝置

為了增強(qiáng)SMP裝置的機(jī)械性能、熱敏感性和耐腐蝕性,同樣具有SME效應(yīng)的鎳鈦諾記憶合金(nitinol)被作為新型SMP裝置的核心,其表面包裹有熱固性聚氨酯SMP材料作為微型致動(dòng)器。裝置可在X射線(xiàn)透射的引導(dǎo)下通過(guò)血管通道到達(dá)栓子所在部位,然后通過(guò)電流對(duì)制動(dòng)器進(jìn)行加熱,當(dāng)升溫至其奧氏體化溫度(Af=5～18 ℃)時(shí),鎳鈦諾合金恢復(fù)為初級(jí)“開(kāi)瓶器”樣形狀,便于對(duì)栓塊進(jìn)行抓取。然而,制動(dòng)器過(guò)高的溫度可能會(huì)損傷周?chē)难鼙?因此,合理地優(yōu)化裝置的激活溫度范圍是研究者應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題[34]。

4.2 摻雜碳納米管的絲膠蛋白基SMP用于卒中后腦修復(fù)

缺血性卒中后病灶周?chē)X組織可形成形狀不規(guī)則的中風(fēng)腔[35]。向中風(fēng)腔內(nèi)植入水凝膠以提供細(xì)胞生長(zhǎng)所需的外基質(zhì)和結(jié)構(gòu)支持被證明能促進(jìn)腦組織的修復(fù)與再生[36]。但水凝膠在原位凝膠化后的形態(tài)與中風(fēng)腔的結(jié)構(gòu)無(wú)法完全匹配,這限制了其對(duì)神經(jīng)組織的修復(fù)能力,并可能對(duì)周?chē)ＤX組織產(chǎn)生擠壓。

基于家蠶絲膠蛋白的摻雜碳納米管(carbon nanotubes,CNTs)的可注射聚合物支架(carbon-nanotubes sericin scaffold,CNTs-SS)具有良好的水響應(yīng)性SME[37]。通過(guò)磁共振成像和3D打印技術(shù)構(gòu)建與中風(fēng)腔形態(tài)一致的CNTs-SS,待其注入中風(fēng)腔后,腔隙中充盈的細(xì)胞外液刺激CNTs-SS重新膨脹并填充中風(fēng)腔。由于絲膠蛋白具有獨(dú)特的光致發(fā)光特性[38],可利用近紅外光激發(fā)設(shè)備對(duì)植入物實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)體內(nèi)追蹤。WANG等[37]還在CNTs-SS上種植了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,后者可于中風(fēng)腔內(nèi)分化為神經(jīng)元細(xì)胞以促進(jìn)腦組織修復(fù)。此外,這種支架還具有良好的生物降解性,可自我分解并為新生腦組織提供生長(zhǎng)空間。

5 前景展望

目前在腦卒中疾病中已取得實(shí)際應(yīng)用成效的SMP主要有聚氨酯泡沫、聚氨酯固態(tài)材料及摻雜碳納米管的絲膠蛋白等。聚氨酯基SMP納米材料在腦血管造影引導(dǎo)下能以次級(jí)形態(tài)經(jīng)導(dǎo)管輸送至動(dòng)脈瘤的頸部,經(jīng)體溫或外界升溫激活后恢復(fù)初級(jí)結(jié)構(gòu),對(duì)動(dòng)脈瘤進(jìn)行閉塞處理,其具有良好的促血管愈合能力,包括促進(jìn)新生內(nèi)膜形成和肉芽組織生長(zhǎng)。此外,聚氨酯基固態(tài)材料具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和獨(dú)特的溫度敏感性SME,能作為機(jī)械取栓手術(shù)中血管內(nèi)裝置的核心元件,亦可與鎳鈦諾形狀記憶合金結(jié)合組成更具智能性的血栓清除裝置。摻雜CNTs的絲膠蛋白支架具有水響應(yīng)性SME、光致發(fā)光特性、良好的生物相容性及細(xì)胞黏附性,能負(fù)載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞并促進(jìn)中風(fēng)腔的神經(jīng)組織修復(fù)。

在中風(fēng)腔的治療領(lǐng)域,SMP支架具有廣闊的應(yīng)用前景。TSENG等[39]利用靜電紡絲技術(shù)制備了聚氨酯基SMP支架,并在其上種植脂肪干細(xì)胞,而經(jīng)熱刺激引發(fā)的SME并不顯著影響脂肪干細(xì)胞的活性。這表明接種干細(xì)胞的聚氨酯基SMP支架也有應(yīng)用于缺血性卒中后中風(fēng)腔治療的潛力。研究者也可在SMP支架內(nèi)加入包括鐵磁性氧化鐵納米立方體(FIONs)在內(nèi)的抑制炎癥的納米顆?；蛩幬颷40],從而研究SMP支架在中風(fēng)腔內(nèi)是否能作為一種藥物緩釋載體。