糖尿病足發病風險預測模型的研究進展*

冉 倩,田 嬌 綜述,趙錫麗 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌代謝病科,重慶 401336)

糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病患者最嚴重的慢性并發癥之一,也是導致非創傷性下肢截肢最主要的原因[1]。一項薈萃分析顯示,DF患者截肢率為33%[2],且早期復發率高(1年內為31%,3年內為65%)[3]。研究表明,創面經久不愈不僅會并發疼痛、嚴重感染,還會引起患者焦慮、抑郁,明顯降低患者治療積極性和生活質量,并給衛生保健系統造成重大經濟負擔[4-6]。因此,早期甄別DF高危人群,及時啟動個性化預防、干預方案,對降低患者急診就診率、再入院率、傷殘率和醫療衛生費用等具有重要意義。風險預測模型作為一種新型、科學有效的評估工具,在國內外臨床中被廣泛應用,但DF發病風險預測模型的構建尚處于起步階段。本文旨在通過文獻回顧,綜述近年來國內外DF風險預測模型相關研究,為構建我國本土化DF風險預測模型提供借鑒。

1 風險預測模型的概述

風險預測模型是指通過數學公式等估計特定疾病、狀況存在(診斷模型)或在未來發生(預后模型)的概率或風險[7-8]。早在1998年,美國學者憑借Framingham隊列研究構建了冠心病風險預測模型[9],我國也于2006年開發了首個缺血性心血管疾病風險預測模型[10]。隨著精準醫療模式的大力推廣,風險預測模型在臨床實踐、臨床指南、流行病學、個人或社會等方面被廣泛應用[11]。風險預測模型構建流程包含多個步驟。(1)確立研究問題、選擇數據來源:并非所有的問題都適合預測模型解決,不同類型的預測模型需要用不同來源的數據回答。(2)設計和實施研究方案、數據管理和質量控制:建議用多重插補法處理缺失值[12],確定建模集和驗證集。通常建模集、驗證集的樣本數分別為總樣本的70%、30%[13]。(3)篩選預測因子、構建模型:通過專業領域經驗、文獻回顧或統計學方法等多種策略篩選預測因子。(4)驗證模型:包括內部驗證和外部驗證。常見的評價指標為靈敏度、特異度、區分度和校準度,外部驗證分為領域驗證、空間驗證和時段驗證。(5)模型的評價和更新:即使經驗證有效的模型,其性能也可能隨時間變化而下降,需要不斷迭代和更新。

2 DF發生的危險因素

近年來,DF受到廣大研究人員的重視,其預防、診療和管理的報道、指南層出不窮。至于相關影響因素,不同研究的結論不盡相同,主要集中在以下方面。(1)患者因素:男性、吸煙、高齡、高體重指數(BMI)、低文化水平、低收入患者更容易發生DF[14-17]。患者年齡、性別和文化程度是糖尿病神經病變的有效預測因子[18],而神經病變與DF息息相關[19]。研究顯示,曾接受DF教育的患者有更高水平的足部自我護理能力,能較好地規避DF高危因素[20-21]。(2)疾病相關因素和生化指標:包括糖尿病病程、合并其他疾病、存在糖尿病并發癥、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白(high density liptein,HDL)等。YOUNIS等[22]報道,長病程患者的DF發生率約為短病程的1.06倍[95%置信區間(95%CI):1.027～1.100],HbA1c>10%的患者發生DF的風險明顯增加。AHMADI等[23]發現,HDL與DF的發生呈負相關(β=-0.118),其保護機制可能與HDL對免疫細胞的抗炎作用有關[24]。多項研究表明,高脂血癥、高血壓、冠心病、腦卒中等會明顯增加DF發生率[25-27]。糖尿病并發癥類別越多,DF患病率和截肢率越高[28],糖尿病神經病變、視網膜病變、腎臟病變已被證實是DF的獨立影響因素[29-30]。(3)治療因素:單獨或聯合使用胰島素治療比口服降糖藥物的患者更容易發生DF[31],前者DF患病率為后者的3.61倍(95%CI:1.82～7.15)[32]。(4)足部情況:足部創傷/潰瘍/截肢史、壞疽、灰指甲、足部畸形、足部皮膚異常(如溫濕度異常等)和伴真菌感染是DF的獨立危險因素[33-36]。另外,ZHANG等[37]報道,踝肱指數(ankle-brachial index,ABI)為<0.9、0.9～<1.3、≥1.3時,對應的DF患病率分別為25.63%、3.05%、26.19%,因此,異常ABI(正常范圍為0.9～<1.3)常被視為DF發生和復發的早期預測指標[38]。上述因素可為構建DF風險預測模型提供了參考。

3 DF風險預測模型的研究現狀

3.1 基于傳統統計學方法構建的DF風險預測模型

3.1.1基于COX回歸模型

BOYKO等[39]最早于2006年對西雅圖退伍軍人醫療中心1 285例糖尿病患者進行了平均3.38年的前瞻性隊列研究,通過臨床評估和郵寄問卷方式收集患者資料。其應用COX比例風險模型獲得7項獨立影響因素:HbA1c、視力障礙、單絲試驗不敏感(提示存在周圍神經病變)、足癬、灰指甲、足部潰瘍史和截肢史,最終形成評分系統類模型。該模型根據分數將受試者劃分為不同風險等級:<1.48分為最低風險、1.48～<2.00分為次低風險、2.00～2.61分為次高風險、>2.61分為最高風險。該作者還開發了可供下載的電子文檔以便于用于計算。該模型在第1、5年隨訪時曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.81、0.76,說明區分度良好。但該研究未行外部驗證,且納入對象以2型糖尿病男性老年患者為主,能否適用于其他群體(如女性、年輕受試者或1型糖尿病患者)有待進一步探討。

3.1.2基于logistic回歸模型

3.1.2.1基于回顧性隊列研究

MONTEIRO-SOARES等[40]開展了一項包括360例糖尿病患者的回顧性隊列研究,通過logistic回歸分析篩選得到8項預測因子。其對BOYKO等[39]構建的模型進行了外部驗證和增量更新,增加的變量為穿中、高危鞋。評分分類:<3.87分為最低風險、3.87～<5.67分為次低風險、5.67～6.81分為次高風險、>6.81分為最高風險。結果表明,新模型納入鞋類變量后效能明顯改善(AUC=0.88),在對不同性別患者進行亞組分析后,模型效能仍然保持穩定。相較于原始模型,新模型有更高的特異度(91%vs.87%)和陽性似然比(6.52vs.4.70),說明優化模型預測效果更佳。但該模型樣本僅來源于一所三級醫院,樣本代表性不足,還需在初級保健機構中進行驗證,以提升其臨床應用價值和預測可靠性。2019年,HEALD等[41]通過回顧性隊列研究和logistic多元回歸,對來自46所初級衛生保健機構的16 852例糖尿病患者長達12年的隨訪資料進行分析,最終納入5項(HbA1c、年齡、單絲試驗不敏感、肌酐、腦卒中史)危險因素,并以各因子回歸系數構建出DF發病風險概率計算方程。經Hosmer-Lemesshow檢驗,模型AUC為0.65(95%CI:0.62～0.67)。該研究樣本量足夠、得到的預測因子臨床容易獲得,具有一定的臨床適用性,為醫護人員早期識別DF提供了方便快捷的篩查工具。但該研究缺乏外部驗證,外推上具有一定的局限性。

3.1.2.2基于前瞻性隊列研究

2016年,MONTEIRO-SOARES等[42]通過前瞻性隊列研究分析了293例糖尿病患者資料,應用logistic多元回歸篩選得到8項預測因素,包括足部特征和DF特征兩類,并對危險因素賦值形成DIAFORA評分工具,該工具還能對DF不良預后——下肢截肢進行危險分層。危險因素賦值及評分如下:1分(足畸形)、3分(足部潰瘍或截肢史)、4分(神經病變、感染、多發性DF潰瘍)、7分(外周動脈病變、骨骼受累)、10分(壞疽);低風險為<15分,中風險為15～25分,高風險為>25分。原文獻中有詳細的危險因素規則說明,還列舉了不同嚴重程度的臨床病例評分,可供使用參考。該模型AUC為0.91(95%CI:0.87～0.95),對截肢風險預測的AUC為0.89(95%CI:0.84～0.93),說明其擁有較好的預測能力。但該研究納入的患者平均年齡較大(67.6歲)、糖尿病病程較長(18.1年),是否適用于短病程或者初診的年輕患者還有待進一步臨床驗證。

3.1.2.3基于病例對照研究

TOMITA等[43]在日本開展了一項為期6年的病例對照研究,以108例DF患者為病例組,將同期因血糖控制不佳或糖尿病并發癥(DF除外)住院的糖尿病患者設為對照組,兩組患者年齡性別匹配。采用logistic多元回歸分析,最終確定了5個影響因素:病程、雙眼(矯正)視力下降、腎小球濾過率降低、單身、體力勞動者,各因素OR值取整即為該影響因素的分值。其以316例門診患者數據資料進行外部驗證并繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC),得到AUC為0.865(95%CI:0.83～0.91),風險評分≥7分為最佳截斷值,此時靈敏度、特異度為56.9%、95.2%,提示該模型區分度良好。但本研究為回顧性病例對照研究,僅獲得5個模型變量,未能納入更多與足部相關的變量,可能會降低模型的預測性能。此外,其未報告模型的校準度和區分度,缺乏對模型性能評估指標的完整描述。

3.2 基于列線圖模型的DF風險預測模型

2021年,LI等[44]以674例糖尿病患者為研究對象,采用回顧性研究方法和R軟件繪制了DF風險預測列線圖。危險因素包括糖尿病病程、糖尿病腎變、糖化血紅蛋白、足部護理教育。列線圖將每個危險因素在預測模型中的影響程度可視化,通過垂直線可在頂端分值線上獲得各變量相應值,再將所有變量得分相加得到總分,最后在總分線上確定總分對應位置,即可在概率線上得到相應的預測風險概率。總分越高,發生DF的風險越大,總分為44、176分的風險預測值分別為10%和90%。該模型的C統計量為0.709,AUC為0.742(95%CI:0.665～0.820),說明模型有良好的區分度和一致性,但其臨床適用性有待進一步考證。2022年,謝曉冉等[45]回顧性收集1 527例2型糖尿病患者資料,通過logistic多元回歸、最小絕對收縮與選擇算子回歸(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸分析,篩選得到9個預測因子:潰瘍史或截肢史、文化程度、是否注射胰島素、震動感覺閾值、視網膜病變、足部真菌感染、足部皮膚異常變化、足背動脈搏動和足部畸形,并繪制了列線圖。當總分>165.75分時,患者發生糖尿病的風險>70%。采用Bootstrap進行內部驗證,其C統計量為0.963,Brier分數(Brier分數越小提示模型校準度越高)為0.054。納入451例患者進行外部驗證,結果提示,C統計量為0.928,Brier分數為0.051,表明模型有較好的區分度和校準度。該研究采用多重插補法處理缺失數據,可有效降低偏倚風險,避免造成模型的過度擬合。構建的列線圖模型研究樣本量大,涉及危險因素多,經交叉驗證內部有效性強;操作簡單,結果直觀、形象,便于醫護人員快速查詢患者的風險概率。

3.3 基于機器學習算法構建的DF風險預測模型

2021年,SHI等[46]構建了基于隨機森林(random forests,RF)的加權風險模型,不僅可用于預測DF的發生風險,還能評估其嚴重程度。該研究選取了來自三家醫院的1 488例糖尿病患者,收集了包括人口統計學、疾病信息和生化指標合計17項數據資料,其中建模集1 001例(訓練集514例+內部驗證487例),驗證集487例。統計學上應用Bootstrap抽樣和R軟件,建立了8個變量(用于DF風險評估)和10個變量(用于DF嚴重程度評估)的RF模型。DF風險評估模型前5個危險因素是血漿纖維蛋白原、中性粒細胞百分比、血紅蛋白、卒中史和腎小球濾過率,該模型內部和外部驗證AUC分別為0.925和0.795,靈敏度為74%,特異度為87%,準確率為81%,說明該模型有較高的區分和預測能力。RF是一種由多棵決策樹組合形成的分類模型,克服了單一決策樹的局限性,能夠得到更加穩定、準確的結果。該模型闡明了DF危險因素與嚴重程度之間的加權關系,可用于制定DF預防和治療策略。該研究仍存在以下不足:(1)所有樣本量均來自中國,模型在其他種族或人群的外推適用性有待驗證;(2)危險因素未納入藥物信息,可能會降低模型預測性能。

4 小結與展望

綜上所述,國外學者構建DF發病預測模型較早且數量較多,但已報道的研究尚存在一定的局限性,例如BOYKO等[39]隨訪數據通過患者自填的郵寄問卷收集,不易于管理、把控數據質量;HEALD等[41]研究數據來自多中心,評估變量的方式是否統一原文并未提及,而上述這些缺陷會導致偏倚風險產生;國內學者謝曉冉等[45]未對模型的臨床效益進行評價,且缺乏多中心驗證,因而模型的普適性和推廣性還有待考究。因此,未來可從患者自我管理和預防角度出發,參考已有的研究基礎,開展多中心、跨地域、大樣本量的前瞻性研究,以構建符合我國國情和實際臨床情況的DF發病風險預測模型。