托法替布聯(lián)合皮內(nèi)針治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效研究*

楊 威,榮曉鳳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,重慶 400016)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以滑膜炎為病理特點(diǎn)的全身性自身免疫性疾病,常侵犯機(jī)體小關(guān)節(jié),炎癥持續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形、脫位甚至功能喪失,臨床致殘率較高,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究調(diào)查,我國發(fā)病率約為0.42%[1],目前無法根治,但大多數(shù)可臨床控制和緩解。

目前,針對RA的主要治療藥物有非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、改善病情類抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)、激素、植物類藥物、生物制劑及其他小分子靶向藥物。近年來,因生物制劑、靶向藥物和生物制劑仿制藥發(fā)展迅猛,療效快速且突出,常被用于RA的一線或二線聯(lián)合治療,尤其是對于傳統(tǒng)DMARDs反應(yīng)不佳或無法耐受的RA患者,指南推薦選擇合適的生物制劑DMARDs或靶向藥物[2]。

枸櫞酸托法替布(簡稱托法替布)是第一個有效治療RA的口服Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑,國內(nèi)外大量研究顯示,其在RA的治療中展示出滿意的療效。但國內(nèi)仿研托法替布使用時間不足5年,缺乏真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù);同時生物制劑的最佳適應(yīng)人群、選擇使用時機(jī)也欠規(guī)范。皮內(nèi)針具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)作用,常用于風(fēng)濕性疾病。作者應(yīng)用仿研托法替布治療RA已有300余例患者,臨床也常使用皮內(nèi)針協(xié)同緩減患者關(guān)節(jié)痛,因此本研究回顧性分析2020年1月至2021年12月住院和門診RA患者臨床資料150例,總結(jié)分析療效以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科確診為RA的住院及門診患者150例作為研究對象。所有受試者資料完整,根據(jù)治療方式不同,分為A組51例,B組50例,C組49例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均達(dá)到2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American college of rheumatology,ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European league against rheumatism,EULAR)RA分類標(biāo)準(zhǔn),確診為RA;(2)連續(xù)使用托法替布+DMARDs+皮內(nèi)針、DMARDs+皮內(nèi)針、DMARDs治療且療程滿3個月的RA患者;(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):未持續(xù)用藥3個月以上患者,臨床數(shù)據(jù)資料不完整的RA患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者均知情同意。

1.2 方法

A組患者接受托法替布(齊魯制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20193295)5 mg口服,2次/d和皮內(nèi)針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)治療,根據(jù)病情可單藥或聯(lián)合DMARDs藥物,如氨甲蝶呤(7.5～10.0 mg,每周1次)和(或)來氟米特治療;B組患者在DMARDs基礎(chǔ)療法上加用皮內(nèi)針治療,主穴:合谷、足三里、三陰交、阿是穴。留針24 h,隔天1次,8～10 d為1個療程,共治療3個療程。C組所有患者接受單純DMARDs藥物治療。

1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測

分析3組RA患者基線一般資料及治療前后的血常規(guī)、肝功能、腎功能、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,ACPA),視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS,0～100 mm目測模擬評分)、28個關(guān)節(jié)疾病活動度(disease activity score-28,DAS-28)評分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tender joint count,TJC)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(swollen joint count,SJC)等指標(biāo)。以VAS、DAS-28評分,以及ESR、CRP等指標(biāo)中至少3項(xiàng)有20%的改善為標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)患者的ACR20反應(yīng)率。

1.2.2安全性評估

分析總結(jié)各組用藥期間血常規(guī)、肝功能、腎功能與不良反應(yīng)等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

A組患者發(fā)病年齡為(51.86±11.69)歲;B組患者發(fā)病年齡為(52.08±12.15)歲;C組患者發(fā)病年齡為(52.41±11.85)歲。3組患者年齡、性別、病程無明顯差異(P>0.05)。治療前,A組DAS-28評分,CRP、ESR、ACPA指標(biāo)均高于B、C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組中既往使用過腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)抑制劑治療不佳后調(diào)整為托法替布者有3例。B、C組DAS-28,VAS,以及CRP,ESR,RF,ACPA,TJC,SJC等指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組治療前、后6項(xiàng)指標(biāo)比較

治療1個月后,A組患者DAS-28、VAS,以及CRP、ESR、TJC、SJC較治療前明顯下降(P<0.05),B、C兩組上述指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后,3組患者DAS-28、VAS,以及ESR、CRP、RF、TJC、SJC均較治療前明顯下降(P<0.05);B組患者DAS-28評分、ESR、ACPA、TJC均較C組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B組患者VAS、CRP、SJC較C組下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組治療前、后6項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 3組治療后ACR20反應(yīng)率比較

治療2周后,A組ACR20反應(yīng)率為37.26%(19/51),明顯高于B組的26.00%(13/50)和C組的12.25%(6/49),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個月后,A組患者ACR20反應(yīng)率為68.63%(35/51),明顯高于B組的46.00%(23/50)和C組的30.61%(15/49),且B組明顯高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 3組治療后RF、ACPA變化情況

治療3個月后,3組患者RF滴度均較治療前明顯下降(P<0.05)。治療3個月后A、B組ACPA水平明顯下降,B組ACPA水平較C組明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);C組患者治療后ACPA無明顯下降,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 3組治療后RF、ACPA變化情況[M(Q1,Q3)]

2.5 3組安全性及不良反應(yīng)情況比較

治療3個月后,A組僅有1例(1.96%)患者出現(xiàn)肝酶輕度升高;B組出現(xiàn)1例(2.00%)白細(xì)胞減少;C組有5例(10.21%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝酶異常,6例(12.25%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少。未加用皮內(nèi)針的C組藥物不良反應(yīng)率(22.45%)明顯高于其他兩組(P<0.05)。3組均未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、血栓、腫瘤、嚴(yán)重感染等不良反應(yīng),見表4。

表4 3組血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)變化情況[M(Q1,Q3)]

3 討 論

RA的病因、發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,可能與遺傳、基因、環(huán)境等多種因素相互作用有關(guān)[3]。細(xì)胞因子在RA的發(fā)生、發(fā)展和病理過程中起著核心作用,各細(xì)胞因子之間可形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),最終可導(dǎo)致滑膜炎、滑膜增生及機(jī)體免疫功能失衡[4]。JAK可與信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)形成JAK-STAT通路,在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、凋亡中起著極為重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),JAK-STAT通路在RA患者部分滑膜組織中高表達(dá),抑制該通路,RA患者的關(guān)節(jié)癥狀可明顯緩解,炎癥指標(biāo)可明顯下降[5]。托法替布可靶向JAK-STAT通路,抑制下游炎性細(xì)胞因子及介質(zhì)的釋放和合成,從而對RA起治療作用[5]。多項(xiàng)研究表明,托法替布對RA的治療顯示出滿意的療效,具有良好的長期療效[6-10]。

EULAR指南指出,對于第一種DMARDs治療未達(dá)標(biāo)并伴有不良預(yù)后因素的患者,可加用生物制劑或小分子靶向藥物(如托法替布),且兩種治療方案的平均療效相當(dāng)[2,8]。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究提示,托法替布單藥或聯(lián)合DMARDs對RA均表現(xiàn)出了快速且持續(xù)的療效[11-12]。研究證明,TNF-α抑制劑(TNFi)對氨甲蝶呤反應(yīng)不足的患者有效[13]。托法替布與阿達(dá)木單抗的應(yīng)用療效大致相同[14],且托法替布為口服制劑,保存及攜帶較為方便,患者的依從性較好。

中醫(yī)藥具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,尤其針灸療法,具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié),在風(fēng)濕免疫疾病的治療中具有重要地位。《靈樞·九針十二》:“凡用針者,虛則實(shí)之,滿則泄之,宛陳則除之,邪勝則虛之”,概括說明了針刺的治療原則。針刺療法具有疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽、調(diào)理營衛(wèi)的作用,國內(nèi)外大量研究提示其在關(guān)節(jié)炎、疼痛的治療方面療效值得肯定[15-17]。皮內(nèi)針是一種小型特定的針具,由淺刺和留針相結(jié)合發(fā)展而來,結(jié)合了皮部理論和腧穴理論,具有操作簡便、療效顯確、安全無痛且可動態(tài)留針等特點(diǎn),其針尖埋藏于皮下組織,對多種免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控,從而調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫功能,在治療風(fēng)濕性疾病尤其是慢性疼痛方面頗有優(yōu)勢[18-19]。

國內(nèi)研發(fā)的托法替布上市時間較短,有關(guān)其真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)非常有限,本研究回顧性分析了使用不同治療方案的RA患者臨床資料,結(jié)果提示聯(lián)合應(yīng)用托法替布治療的患者RF、ACPA等指標(biāo)明顯增高,疾病處于高活動度,治療2周即可明顯提高ACR20反應(yīng)率,治療3個月后ACR20反應(yīng)率比例更高,而其治療1個月后DAS-28評分、VAS、CRP等指標(biāo)明顯下降。因此,建議高疾病活動度的RA患者,早期使用生物制劑或靶向合成DMARDs進(jìn)行治療,可迅速控制炎癥,提高臨床緩解率,這與國外文獻(xiàn)報道和指南推薦意見一致[2,20-22]。DMARDs聯(lián)合應(yīng)用皮內(nèi)針在改善RA患者DAS-28評分,降低ACPA、RF水平等有協(xié)同作用,并可提高RA患者治療3個月后的ACR20反應(yīng)率,說明加用皮內(nèi)針可在一定程度上減輕患者關(guān)節(jié)疼痛、提高臨床療效。劉小飛等[16]也有報道皮內(nèi)針聯(lián)合DMARDs可有效治療RA,改善患者關(guān)節(jié)癥狀,可能與皮內(nèi)針調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛的機(jī)制有關(guān)。加用皮內(nèi)針治療的RA患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低,說明皮內(nèi)針有減輕抗風(fēng)濕藥藥物不良反應(yīng)的優(yōu)勢,考慮與皮內(nèi)針具有調(diào)理臟腑氣機(jī)、促進(jìn)經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行的作用有關(guān)[23]。

托法替布常見的不良反應(yīng)為感染、頭痛、帶狀皰疹再激活等[24]。本資料分析僅有1例肝酶輕度升高的患者,予以對癥保肝后,恢復(fù)正常,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。但長程使用后導(dǎo)致的感染、靜脈血栓等風(fēng)險發(fā)生率有待進(jìn)一步研究。

本研究也存在某些不足:(1)本研究為回顧性研究單中心研究,受用藥情況復(fù)雜性、臨床資料完整性等影響,符合篩選要求的病例數(shù)相對較少、隨訪時間較短,可能會影響療效及不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì);(2)本研究中托法替布和皮內(nèi)針為聯(lián)合應(yīng)用方案,未設(shè)置對照組比較未聯(lián)合應(yīng)用皮內(nèi)針的療效,故皮內(nèi)針在本研究中協(xié)同托法替布的效果,需要進(jìn)一步證實(shí);(3)因評估隨訪時間短,療效評估未納入患者關(guān)節(jié)的影像學(xué)資料、機(jī)體免疫功能監(jiān)測等資料,對RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改善評估和藥物效應(yīng)機(jī)制未作深入探討,有待下一步完成。

綜上所述,根據(jù)病情使用不同治療方案分組回顧性分析RA患者臨床資料提示,疾病活動度高的RA患者,建議早期使用生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs,可使患者盡早誘導(dǎo)緩解,改善關(guān)節(jié)癥狀、提高生活質(zhì)量。托法替布可明顯降低RA患者DAS-28評分、CRP、ESR、RF、ACPA等指標(biāo),起效快速,療效肯定,可明顯提高ACR20反應(yīng)率。聯(lián)合中醫(yī)皮內(nèi)針療法可在一定程度協(xié)同DMARDs療效并降低藥物不良反應(yīng)。