基于SEER數據庫的T2N0M0期胃癌術后輔助化療與單純手術生存率的比較*

羅 洪,程 朋,謝啟超,藍美玲△

[1.西部戰區總醫院腫瘤科,成都 610083;2.重慶醫科大學附屬第三醫院(捷爾醫院)腫瘤科 401120]

胃癌是我國最常見的胃腸道惡性腫瘤之一,也是全球癌癥相關死亡的第4大原因[1]。較多治療策略已經用來改善早期胃癌的預后,但手術仍是治療潛在可切除胃癌(T2～4/TanyN+)的首選方法,D2-淋巴結清掃已被推薦作為標準胃切除術[2-3],且術后綜合治療可提高患者生存率,減少術后局部復發和遠處轉移。根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)腫瘤淋巴結轉移(TNM)分類的第7、8版,T1N1M0和T2N0M0期都被分類為ⅠB期胃癌。根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南,建議將輔助化療用于T1N1M0期和T2N0M0期胃癌,特別是低分化或高級別、淋巴管和/或血管浸潤、神經周圍浸潤或50歲以下的高危患者,術后輔助治療能使其進一步生存獲益[4]。但日本胃癌治療指南建議對T1N1M0和T2N0M0期胃癌根治性切除后單獨觀察而不進行任何輔助治療[5]。所以T2N0M0期胃癌術后化療是否能提高生存率,尚有較多爭議,目前也無更多的相關數據可供參考,故本研究旨在確定術后輔助化療在T2N0M0期胃癌中的必要性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數據來源于監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫(https://seer.cancer.gov/)。收集數據庫中2010—2015年診斷為胃癌的患者臨床數據。納入標準:(1)所有患者均經組織病理學檢查確診為胃癌;(2)明確病理證實和分級;(3)無遠處轉移;(4)第8版AJCC分期為T2N0M0期。排除標準:(1)病理分級未知;(2)未接受手術;(3)區域淋巴結陽性;(4)腫瘤破壞,病理切片未知或無病理標本。共篩選570例T2N0M0期胃癌患者納入研究,其中男338例,女232例;單純手術組391例,術后輔助化療組179例。

1.2 方法

從SEER數據庫中提取所有患者基本資料,包括年齡、種族、組織學分級、術后是否化療、生存時間等信息,隨訪截止時間為2018年1月。采用單因素和多因素COX回歸分析預后因素,同時使用傾向評分匹配方法構建1∶1(單純手術組∶術后輔助化療組)病例對照匹配分析以消除兩組之間對生存結果的影響。

1.3 統計學處理

采用SPSS24.0軟件進行數據分析,計量資料以M(Q1,Q3)表示,比較采用秩和檢驗;計數資料以頻數或百分率表示,比較采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier繪制生存曲線;單因素和多因素COX回歸分析預后因素;利用logistic回歸進行傾向性匹配,設定卡鉗值為0.05,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理特征

與單純手術組比較,術后輔助化療組年齡更小,組織學分級Ⅲ～Ⅳ級、其他組織學類型比例更高,死亡率更低,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 570例全體人群臨床基線比較

2.2 生存分析

2.2.1T2N0M0期胃癌術后輔助化療組和單純手術組總生存(OS)率比較

在全組人群中,1、3、5年OS率分別為88.9%、76.2%、67.6%。術后輔助化療組和單純手術組的3、5年OS率分別為82.2%、73.8%和73.1%、64.0%(P=0.007)。在組織學Ⅰ～Ⅱ級患者中,術后輔助化療組和單純手術組的OS率無差異,3、5年OS率分別為74.8%、72.6%和72.6%、64.0%(P=0.461)。而在組織學Ⅲ～Ⅳ級患者中,術后輔助化療組OS明顯優于單純手術組,3、5年OS率分別為85.4%、74.7%和73.0%、63.1%(P=0.006),見圖1。

A:術后輔助化療組和單純手術組在總體人群中的OS率;B:術后輔助化療組和單純手術組在組織學分級Ⅰ～Ⅱ級中的OS率;C:術后輔助化療組和單純手術組在組織學分級Ⅲ～Ⅳ級中的OS率。

單因素COX回歸分析顯示年齡、種族和術后輔助化療是OS的影響因素(P<0.05),其中年齡每增加10歲,死亡風險增加53.0%,術后輔助化療使死亡風險降低39.7%,見表2。將以上單因素COX回歸分析差異有統計學意義的結果納入多因素COX回歸分析,結果顯示年齡、種族是OS的獨立影響因素(P<0.05),見表3。

表2 全組人群單因素和多因素COX單因素回歸結果

表3 多因素COX回歸分析結果

2.2.2傾向性匹配評分后T2N0M0期胃癌術后輔助化療組和單純手術組OS率比較

以年齡、組織學分級、腫瘤直徑作為候選變量,選擇每組151例患者行傾向性匹配評分分析。傾向性匹配評分后,兩組性別、年齡、種族、組織學分級、組織學類型、腫瘤直徑、死亡事件比較,差異無統計學意義(P>0.05)。在總體人群中,術后輔助化療組OS率有優于單純手術組的趨勢,兩組3、5年OS率分別為83.9%、74.4%和75.9%、70.4%,但差異無統計學意義(Log RankP=0.221),術后輔助化療并未明顯降低死亡風險(HR=0.742,95%CI:0.459～1.200,WaldP=0.223)。在組織學分級Ⅰ～Ⅱ級患者中,術后輔助化療組與單純手術組OS率無差異(Log RankP=0.995)。在組織學分級Ⅲ～Ⅳ級患者中,術后輔助化療組OS率有優于單純手術組的趨勢,但差異無統計學意義(Log RankP=0.103),見圖2。

A:術后輔助化療組和單純手術組在總體人群中的OS率;B:術后輔助化療組和單純手術組在組織學分級Ⅰ～Ⅱ級中的OS率;C:術后輔助化療組和單純手術組在組織學分級Ⅲ～Ⅳ級中的OS率。

2.3 術后輔助化療組中生存評分和臨床屬性的列線圖

構建1個包括性別、年齡、組織學分級、組織學類型和腫瘤直徑的預后列線圖,以預測輔助化療組1、3、5年OS率,見圖3。Internally validated Harrell’s C-index為0.678,表明列線圖預測的生存與實際生存結果非常吻合。

A:構建的列線圖;B:1、3、5年OS率校正曲線;紅、綠、藍實線代表列線圖相對于45°線的表現。

3 討 論

Ⅰ期胃癌在根治性手術后一般預后良好[6]。然而,少數Ⅰ期胃癌患者在根治性切除術后仍有復發,有研究顯示,胃切除后Ⅰ期胃癌的復發率為1.4%～13.8%[7-9]。即便是手術方式的改進,Ⅰ期胃癌仍然存在較高死亡率。KLASS-03研究探討了腹腔鏡全胃切除在Ⅰ期胃癌中的臨床價值,結果顯示入組的160例患者死亡率為0.6%[10]。CLASS02研究也探討了腹腔鏡全胃切除在臨床Ⅰ期胃癌中死亡率,結果顯示為1.0%[11]。PARK等[12]報道的Ⅰ期胃癌患者有6個復發或死亡的獨立危險因素,即年齡>65歲、男性、ⅠB期胃、淋巴管侵犯、神經周圍侵犯、血清癌胚抗原水平升高。DU 等[13]研究了384例胃癌患者的預后并按亞組比較臨床病理特征,根據第7版分類將患者重新分類為T1N0、T1N1和T2N0,5年OS率分別為98.8%、94.1%、91.1%。雖然AJCC第7、8版中T1N1M0和T2N0M0期都被分類為Ⅰ期胃癌,但在T2N0期胃癌患者中,腫瘤位于上1/3及更大瘤體的腫瘤比T1N0和T1N1胃癌患者更常見,且在T2N0M0期胃癌患者中,淋巴管和/或血管浸潤和神經周圍浸潤的存在比T1N0M0期胃癌患者更常見。具有淋巴管浸潤的T2N0M0期胃癌患者和Ⅱ期胃癌患者的生存結果相似[14]。GOLD等[15]報道了T1N1M0和T2N0M0期胃癌之間的5年OS率有明顯差異,且淋巴結轉移是早期胃癌復發最重要的危險因素之一[16-17]。因此,對于一些Ⅰ期胃癌患者,術后輔助性治療是必要的。目前一項Ⅰ期胃癌患者術后輔助化療與單純手術的前瞻性隨機臨床試驗(NCT01917552)目前正在進行中。

一些隨機對照試驗已經探索了術后輔助治療對胃癌的預后,ACTS-GC試驗和CLASSIC試驗[18-19]僅評估了Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者,這些患者接受了胃切除和擴大(D2)淋巴結清掃,并被隨機分配到接受手術后進行輔助治療組和僅接受手術治療組,結果提示D2淋巴結清掃術后進行輔助治療能進一步改善患者預后,提高生存率。但在Ⅰ期胃癌術后是否應該行輔助化療仍有爭議。在大多數歐美國家,胃癌術后輔助化療被推薦用于ⅠB期以上的患者[20-21],歐洲指南建議除T1N0M0期胃癌外,在D2胃切除術后進行輔助化療[22]。而另一些國家,甚至對于T3N0M0和T1N2M0期的胃癌術后化療也不作常規推薦[23]。日本胃癌治療指南建議在T1N1M0和T2N0M0期胃癌根治性切除后單獨觀察[5]。胃癌術后復發和遠處轉移也是老年胃癌患者手術失敗和死亡的關鍵原因[24]。最近的研究表明,在使用傾向性評分匹配后與T1N1M0期胃癌患者比較,T2N0M0期胃癌患者具有更好的疾病特異性生存率和OS率[25]。因此,在T1N1M0和T2N0M0期胃癌患者中使用術后輔助化療尚無共識。更重要的是沒有相關數據可以參考T2N0M0期胃癌術后輔助化療是否能帶來生存益處。最近,WANG等[25]發現當檢查的淋巴結≤15個時,T2N0M0期胃癌比T1N1M0期胃癌有更好的生存預后。根治性手術后,T2N0M0期胃癌可能不會從術后輔助化療中獲益,而T1N1M0期胃癌可能需要術后輔助化療而可能不需要放射治療。但其結果沒有使用T2N0M0期胃癌中的不同組織學分級進行分析,特別是對低分化和未分化的患者。本研究結果提示,對于組織學分級較差的患者,可能需要術后輔助化療。本研究術后輔助化療組和單純手術組3、5年OS率分別為82.2%、73.8%和73.1%、64.0%。單因素COX回歸分析顯示年齡、種族和輔助化療是OS的影響因素,術后輔助化療使死亡風險降低了39.7%。經傾向評分匹配后,在組織學分級Ⅰ～Ⅱ級患者中,術后輔助化療組與單純手術組OS無差異。而在Ⅲ～Ⅳ級患者中,術后輔助化療組OS有優于單純手術組的趨勢,但差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述,具有高危因素的T2N0M0期胃癌根治性手術后可能從術后輔助化療中獲益,但需要前瞻性、隨機對照試驗進一步證實。基于回顧性分析,本研究也存在一定的局限性:(1)SEER數據庫未識別高危因素,如淋巴管浸潤、血管浸潤、神經周圍浸潤;(2)對于cT2～4和cT1N+潛在可切除的胃癌,D2-淋巴結清掃比D1-淋巴結清掃具有更低的局部復發和胃癌相關死亡的風險,因此,推薦將D2-淋巴結清掃作為標準,但SEER數據庫中沒有提供相對應的手術方法,筆者選擇了2010—2015年病理診斷T2N0M0期胃癌患者納入本研究,導致本研究樣本量相對較小;(3)沒有關于具體化療信息、劑量強度或完成率的詳細信息。