多原發惡性腫瘤的研究進展△

何敏，蔡依玲，王堅

南通大學附屬江陰醫院放療科，江蘇 江陰 214400

多原發惡性腫瘤（multiple primary malignancy，MPM）又稱重復癌，是指同一宿主單個或多個器官同時或先后發生2個或2個以上的原發惡性腫瘤[1]。隨著腫瘤診斷和治療水平的進步，患者生存期延長，且由于原發惡性腫瘤放化療長期不良反應、遺傳和行為風險因素等的持續影響，腫瘤患者患MPM 的風險明顯增加。目前對MPM 的研究日益重視，本文對MPM 的研究進展進行綜述，以提高臨床對MPM 的認識。

1 診斷標準

MPM 的概念由Billroth 等于1889 年首次提出。根據原發腫瘤數目多少，MPM 可分為二重癌（雙發癌）、三重癌及四重癌等，以二重癌最常見[2]。MPM 的診斷標準在國際上存在諸多爭議，第3 版《國際疾病分類腫瘤分冊》[3]進行了詳盡描述：①MPM 的存在不取決于時間；②每一個原發腫瘤起源于一個組織或部位，而不是侵襲、復發或轉移；③多灶性腫瘤；④可能涉及許多不同的器官系統。根據間隔時間不同將MPM 分為兩種：兩腫瘤間隔時間≤6 個月為同時性MPM（simultaneous multiple primary malignancy，sMPM），兩腫瘤間隔時間＞6 個月為異時性MPM（metachronous multiple primary malignancy，mMPM）。

2 發病率及臨床特點

腫瘤患者往往有易感體質，目前MPM的總體報告頻率為2.4%～20.0%，近年來發病率不斷上升[4-5]。MPM 發病率上升可能與以下因素有關：①人口老齡化，腫瘤患者數量增加。②人們健康意識提高，定期體檢發現了更多腫瘤。③隨著檢查技術、設備的進步以及對MPM 的深入研究，臨床醫師對MPM 的認識大幅提升。④腫瘤放化療不良反應、現代不良生活習慣、代謝綜合征等誘使MPM 發生率提高。國內文獻報道MPM 的發病率低于國外，可能與地區、種族、環境等客觀因素有關，也可能與國內醫師對MPM 缺乏認識導致誤診或漏診以及患者隨訪資料缺失有關。

文獻報道，MPM 好發于老年人，男性居多[3]。不同地區的MPM 瘤種存在差異，土耳其MPM 最常見于胃腸道、皮膚、頭頸部、女性生殖道和呼吸道[6]；日本MPM 好發于消化系統、呼吸系統、泌尿生殖系統[7]；中國MPM 以消化道、呼吸道及泌尿生殖道多見[8]。Zhang 等[9]隨訪了5570 例患者，發現結直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌MPM 居前三位。無論是首發癌還是次發癌，消化道腫瘤均高發，臨床中若有腸癌、胃癌、食管癌等病史，應高度警惕MPM 的發生。

3 MPM 的發病機制

MPM 的發生是一個多因素、多步驟、多基因的緩慢過程，可能與以下幾點有關。

3.1 區域癌化理論

1953 年，Slaughter 等[10]發現，11%的頭頸部鱗狀細胞癌患者出現兩處或兩處以上的惡性病變，研究認為，頭頸部某個區域的上皮在某種致癌因素刺激下轉變為癌前區域，若致癌因素作用的時間、強度足夠，可導致該區域產生多個獨立的惡性病變?；谝陨习l現，Slaughter 等首先提出了MPM 發病機制——區域癌化理論。魏子豪等[11]認為，整個上呼吸道、消化道的上皮表層長期暴露于致癌因素下，導致整個區域組織的多個基因異常改變，繼而導致發生惡性病變或癌前病變的危險性增高。這可能也說明了為何更多的MPM 好發于同一系統或者有共同通道的器官。當多種致病因素不斷出現時，一種或多種腫瘤會發生在不同的部位[12]。治療腫瘤不能僅局限于瘤體本身，需要通過技術手段早期識別癌化區域，阻斷腫瘤形成，對病變進行早期治療及密切隨訪，提高患者的生存率。但目前尚無可準確判定區域癌化的方法，還有待進一步探究。

3.2 遺傳與基因突變

10%～15%的腫瘤與遺傳性腫瘤綜合征有關，這些綜合征中有許多是常染色體顯性遺傳，攜帶該基因的人有50%的概率將其遺傳給孩子，在腫瘤幸存者中發現，種系突變預示著特定第二原發腫瘤的風險增加。①遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征：乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）或乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）突變；②多發性錯構瘤綜合征：磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突變；③利-弗勞梅尼綜合征：p53突變；④檢查點激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）綜合征：CHEK2的51、52 位點突變；⑤家族性非典型多發性葡萄胎黑色素瘤綜合征：周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突變；⑥林奇綜合征：由至少5 種不同錯配修復（mismatch repair，MMR）基因的遺傳突變引起，包括mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS 同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS 同源物6（mutS homolog 6，MSH6）和PMS1 同源物2 錯配修復系統組件（PMS1 homolog 2,mismatch repair system component，PMS2）等；⑦家族性腺瘤性息肉?。篧NT 信號通路的APC 調節因子（APC regulator of WNT signaling pathway，APC）突變；⑧mutY DNA 糖基化酶（mutY DNA glycosylase，MUTYH）相關性息肉?。篗UTYH的種系雙等位基因突變；⑨遺傳性彌漫性胃癌：編碼E-鈣黏蛋白的鈣黏蛋白1（cadherin 1，CDH1）突變；⑩von Hippel-Lindau 腫瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）綜合征：3 號染色體短臂上VHL抑癌基因的種系突變[13]。當一個家庭的幾代人在相對年輕的時候被診斷出患有某些腫瘤，或有MPM 家族史時，應懷疑是遺傳性腫瘤綜合征。

3.3 放療

放療可導致長期免疫抑制，可致基因突變和染色體缺失，細胞惡性轉化，從而促進MPM的發生[3]。調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）的廣泛應用導致低劑量區域大大增加，而大體積小劑量的隨機效應增加了MPM 的發生率[14-15]。Xue 等[15]報道了1102 例接受IMRT 的非轉移性鼻咽癌患者，有22 例誘發了第二原發性肺腺癌（second primary lung adenocarcinoma，SPLAC）。放療相關性MPM 的診斷標準：①第二原發腫瘤發生于第一原發腫瘤的治療后并位于照射野內；②前后的惡性腫瘤有較長的間隔時間；③放療前除原發腫瘤外并無其他惡性腫瘤；④前后的兩種惡性腫瘤各自具不同的病理學特點[16]。臨床上應注意對放療區域及邊緣組織和臟器的篩查，適當延長隨訪時間，盡早診斷放療所致MPM。

3.4 化療

化療藥物常誘發血液系統腫瘤，也可誘發實體腫瘤。Liu 等[17]回顧性分析了9 例涉及慢性髓細胞性白血病的雙原發惡性腫瘤患者，7 例在多年的綜合抗腫瘤治療后患有慢性髓細胞性白血病，認為化療很可能是發生第二腫瘤的原因。常見的致癌藥物有烷化劑、拓撲異構酶Ⅱ抑制劑及抗代謝藥物等。據報道，26 295 例多原發骨髓瘤幸存者中，有4.2%出現第二原發腫瘤，可能與大劑量的烷化劑化療有關[18]。急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）作為烷化劑應用的長期并發癥，世界衛生組織（WHO）將AML 的一種亞型定義為烷化劑治療相關的AML。臨床上需要避免大劑量用藥，注意藥物累積。

3.5 環境因素及個人生活方式

吸煙、飲酒、肥胖、緊張焦慮的生活情緒等不良因素長期存在，被刺激區域組織處于癌化的不同階段，當刺激累積到一定程度時，可引起多個部位和區域發生癌變從而導致MPM。研究表明，吸煙不僅可促進第一原發腫瘤的發生，還會提高第二原發腫瘤的發病率[19]。文獻報道，吸煙是初始原發性肺癌患者發生第二原發性肺癌的危險因素[20]。Rice 等[21]研究發現，15%的接受過完全肺切除術的Ⅰ期非小細胞肺癌患者發生了第二原發腫瘤，其中，56%為第二原發性肺癌，而從未吸煙的患者均未發生第二原發性肺癌。研究發現，高酒精是頭頸癌發生第二原發腫瘤的危險因素[22]。因此，應加強對患者不良嗜好的健康宣教，積極教育患者在可能發生第二原發腫瘤的時間間隔內，戒煙、戒酒、改變不良飲食習慣等，以更好地降低它們在發生第二原發腫瘤中的作用。

3.6 其他因素

MPM 的發生還可能與腫瘤因子長期作用、腫瘤患者機體免疫功能逐漸耗竭、老齡化、內分泌系統功能減退等有關。仍有許多因素尚未被發現，機制也并不明確，更需要進一步研究。

4 診斷、治療及預后

MPM 的診斷主要依靠病理學檢查、影像學檢查、腫瘤標志物檢測等手段，關鍵在于將MPM 與轉移癌和復發癌進行鑒別，因為其治療方法及預后差別甚大。目前尚無統一的治療MPM 的方案，應遵照個體化原則，綜合考慮患者年齡、身體狀況、腫瘤部位、病理類型、分期等因素，盡量采取根治性治療手段，不能根治的患者可進行放療、化療、分子靶向治療等綜合治療以延長患者生存期，減輕其痛苦。多學科診療模式（multidisciplinary treatment，MDT）已經成為目前國際上公認的腫瘤治療模式之一，不僅有助于治療疑難疾病，而且有助于發現隱匿性疾病[23]。孫海燕等[24]報道顯示，患者能否從MDT 中獲益，取決于患者是否有機會參加MDT 以及MDT 決策的執行情況。

MPM 預后主要與原發腫瘤部位、病理類型、惡性程度、治療方式等相關。MPM 患者與患一種腫瘤患者的預后無差異[25]。應該加強對MPM 的理解，盡早干預原發性腫瘤，提高機體對腫瘤細胞的免疫清除能力，也有助于延緩腫瘤進展。在第一原發腫瘤治療后的隨訪期間，應提高對MPM 的警惕性，增強篩查早期第二原發腫瘤的能力。

5 小結與展望

綜上所述，MPM 的發病率逐年增加，其發病機制尚不完全清楚，診斷和治療仍存在挑戰。應鼓勵腫瘤患者改變不良生活習慣，以降低MPM 的發生率。對易感人群如有腫瘤家族遺傳史的患者應進行密切隨訪，普及MPM 相關知識，引起患者足夠的重視，進而對第二原發腫瘤早發現、早診斷、早治療，以達到最佳療效。通過MDT 模式為患者制訂個體化治療方案，以更好地延長患者生存期。醫務人員應加強對MPM 相關知識的學習，以便更好地理解和界定這一領域的預防、篩查、診斷、治療和生存問題。