糖皮質激素治療靜脈注射免疫球蛋白無反應型川崎病患兒的臨床療效分析

何遠燕 熊若男 陳鳳

（1. 信陽職業技術學院附屬醫院兒科，河南 信陽 464000；2. 信陽市中心醫院兒科，河南 信陽 464000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是兒童期常見的一種急性自限性血管炎，KD 的發病機制至今尚未完全明確,相關研究認為KD 發病與遺傳、病原體入侵、炎性因子異常、超抗原活動引發小兒免疫功能紊亂相關，且多數患兒在發病后可引起心臟冠狀動脈損害，嚴重時可導致冠狀動脈擴張，形成冠狀動脈瘤[1,2]。KD 患兒副交感神經功能降低，可引起心臟自主神經功能異常，導致患兒出現血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加等現象，同時KD 患兒全身炎性反應明顯，可導致冠狀動脈內皮細胞受累嚴重，誘發冠狀動脈擴張，引起心血管疾病，若不及時治療可危及患兒生命[3]。目前，KD 主要采用靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）聯合阿司匹林治療，IVIG 與體內特異性抗原相結合，可調節患兒免疫功能，臨床上被廣泛用于治療感染性疾病；阿司匹林屬非甾體抗炎藥，可抑制花生四烯酸轉化，進而發揮抗血小板聚集、內皮細胞活化的作用，快速退熱，阿司匹林可降低患兒機體炎癥反應，二者聯用療效較好[4,5]。但仍有部分患兒采用IVIG 治療無反應,仍出現持續發熱或再次發熱、伴炎癥浸潤,影響患兒預后，這類KD 患兒稱為IVIG 無反應型KD，需聯合其他藥物進行治療，改善患兒預后[6]。糖皮質激素具有較強的抑制免疫和抗炎的作用,臨床用于治療多種類型的血管炎療效顯著[7]。基于此，本研究收集我院收治的60例IVIG 無反應型KD 患兒，探討糖皮質激素用于治療IVIG 無反應型KD 患兒的臨床療效，及其對患兒心率變異、炎性因子及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年5 月至2022 年5 月我院收治的60 例IVIG 無反應型KD 患兒作為研究對象，按隨機數字表法分為常規治療組和糖皮質激素組，各30 例。其中常規治療組男19 例，女11 例；年齡8 m～6 歲，平均3.58±0.95 歲；發熱時間5～11 d，平均7.92±0.88 d。糖皮質激素組男22 例，女8 例；年齡6 m～6 歲，平均3.32±1.01 歲；發熱時間5～11 d，平均7.63±0.97d。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者家屬同意參與本研究并且簽署知情同意書。

納入標準：符合《兒科學》中KD 診斷標準[8]，且為IVIG 無反應型KD，即首次IVIG 治療36 h 后患兒發熱不退或再次發熱；入院前30 d 采用IVIG 和/或阿司匹林治療。排除標準：近期患有急性上呼吸道感染或急性胃腸炎者；有相關藥物過敏史者；合并惡性腫瘤者；先天性心臟病者；嚴重心、肝、腎等器官病變者；免疫系統疾病者；造血系統疾病者；精神障礙者。

1.2 治療方法

常規治療組靜脈滴注人免疫球蛋白（規格：50 mL: 2.5 g，山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字號：S19994004） 2 g·kg-1，初始以20 滴·min-1慢速滴注，滴注15 min 后無不良反應可適當加快滴注速度，最快低速不超過60 滴·min-1；發熱期每天分3 次口服阿司匹林（規格：100 mg，拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字號：J20130078）30 mg·kg-1，退熱后每日劑量逐漸減至3 mg·kg-1，各種臨床癥狀消退、血象完全恢復正常后，治療8 w 停藥。糖皮質激素組在常規治療組基礎上增加糖皮質激素治療。前3 d 靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉(規格:40 mg·瓶-1，天津金耀藥業有限公司，國藥準字號：H20103047)2 mg·kg-1·次-1,Qd，連續用藥3 d 后，改為口服醋酸潑尼松片(規格: 5 mg·片-1，天津信誼津津藥業有限公司，國藥準字號：

H31020675)2 mg·kg-1·次-1,Qd，每5 d 服藥劑量減半一次，2 w 后停藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效和各種臨床癥狀消退時間

顯效：各種臨床癥狀完全/基本消失，皮疹面積消失＞80%；有效：各種臨床癥狀得到改善明顯，皮疹面積消失40%～80%；無效：各種臨床癥狀未得到有效改善，皮疹面積消失＜40%；總有效率=顯效率+有效率。記錄并統計兩組臨床癥狀退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結腫大消退時間。

1.3.2 24 h 動態心電圖心率變異性（Heart rate variability，HRV）變化

治療前和治療2 w 后，采用BMS Holter C-3000 型心電分析系統（美國GP 公司）監測全程正常竇性心搏RR 間期標準差（Standard deviation of the R-R interval of normal sinus beats，SDNN）、每5 min 節段平均心搏RR 間期均值標準差（Standard deviation of the mean R-R interval for each 5 minutes，SDANN）、心搏間期差值＞50 ms個數百分比（The percentage of successive NN intervals＞50 ms，pNN50）、24 h 每隔5 min 所有竇性心搏心率間期標準差的均值（Mean of the standard deviations of all normal to normal intervals for all 5-min segments of the entire recording，SDNN index）。

1.3.3 炎性因子水平

治療前和治療2w 后，取患兒靜脈血約3 mL，2500 rpm 離心15 min 后取上層血清備用，采用酶聯免疫吸附法檢測患兒血清C 反應蛋白（Creactive protein，CRP）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 免疫功能

治療前和治療2 w 后，取患兒靜脈血約3 mL，室溫下 乙二胺四乙酸鹽（Ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，采用Attune NxT 流式細胞儀（賽默飛世爾公司）檢測分化決定族抗原4+（Cluster of differentiation 4+，CD4+）、分化決定族抗原8+（Cluster of differentiation 8+，CD8+）、自然殺傷（Natural killing，NK）細胞。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效、臨床癥狀改善情況

治療2 w 后，糖皮質激素組顯效15 例，有效13 例，無效2 例，總有效率為93.33%（28/30）；常規治療組顯效10 例，有效12 例，無效8 例，總有效率為73.33%（22/30），糖皮質激素組總有效率明顯高于常規治療組（P＜0.05）。糖皮質激素組退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結腫大消退時間均明顯短于常規治療組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床癥狀改善情況比較（，n=30）

表1 兩組臨床癥狀改善情況比較（，n=30）

注：與常規治療組比較，#P＜0.001。

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2.2 24 h 動態心電圖HRV 變化

治療前，兩組SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均明顯升高，且糖皮質激素組均明顯高于常規治療組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組24 h 動態心電圖HRV 變化比較（，n=30）

表2 兩組24 h 動態心電圖HRV 變化比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與與常規治療組比較，#P＜0.05。

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2.3 炎性因子

治療前，兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNFα 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平均明顯降低，且糖皮質激素組明顯低于常規治療組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比較（，n=30）

表3 兩組血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與常規治療組比較，#P＜0.05。

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2.4 免疫功能

治療前，兩組CD4+、CD8+、NK 細胞無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組CD4+、NK 細胞明顯升高，且糖皮質激素組明顯高于常規治療組（P＜0.05）；兩組CD8+明顯降低，且糖皮質激素組明顯低于常規治療組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組CD4+、CD8+、NK 細胞水平比較（，n=30）

表4 兩組CD4+、CD8+、NK 細胞水平比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與常規治療組比較，#P＜0.05。

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3 討論

有研究發現，免疫球蛋白聯合阿司匹林可提高KD 患兒療效，并降低炎性反應、血管內皮損傷[9,10]。但約有10%～20%的KD 患兒對IVIG 耐藥，即IVIG 無反應型KD 患兒，治療效果較差，這部分患兒需要尋找更有效的治療方案。

本研究采用糖皮質激素聯合人免疫球蛋白、阿司匹林治療IVIG 無反應型KD 患兒，結果顯示，治療2 w 后，糖皮質激素組總有效率高于常規治療組，糖皮質激素組退熱、黏膜充血消退、手足腫脹消退、頸淋巴結腫大消退時間均短于常規治療組，與張慎榮等[11]研究結果一致，表明糖皮質激素治療IVIG 無反應型KD 患兒的療效確切，可快速改善患兒臨床癥狀，穩定病情。可能是因為，對于首次采用IVIG 聯合阿司匹林治療的KD 患兒，如果不能及時控制患兒病情，說明這部分KD 患兒對免疫球蛋白有一定的耐藥性，再次使用再次采用IVIG 治療的療效有效，而糖皮質激素甲潑尼龍琥珀酸鈉和醋酸潑尼松片具有較好的抑制免疫和抗炎作用，對治療各種各樣的血管炎療效顯著，而KD 作為血管炎的一種，在急性期先采用甲潑尼龍琥珀酸鈉進行沖擊治療，病情穩定后采用醋酸潑尼松片進行維持治療，可進一步提升臨床療效，快速改善患兒的各種臨床癥狀，促進患兒病情穩定[12]。HRV 主要反映患兒竇性心律心動周期內時間與頻率間的變化，可準確反映機體交感神經和迷走神經變化，是評價自主神經功能的指標[13,14]。本研究發現，治療后，糖皮質激素組24 h動態心電圖HRV指標SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均高于常規治療組，與McCrindle 等[15]研究結果一致，可見，糖皮質激素治療可改善患兒24 h 動態心電圖HRV 指標，進而提升自主神經功能，促進患兒康復。因為，在IVIG 聯合阿司匹林治療KD 患兒的基礎上，進一步采用糖皮質激素進行沖擊治療和維持性治療，可起協同作用，快速提升患兒免疫力，減輕炎性反應，進而穩定病情，有助于改善因KD 患兒發病導致的HRV 指標異常。

多數研究認為，KD 發生后患兒外周血含有大量炎性介質和因子，如IL-6、CRP、TNF-α 等，這些炎性介質和因子可與淋巴細胞結合，激活血管炎性反應，導致血管出現嚴重免疫損傷[16,17]。本研究發現，治療后，糖皮質激素組IL-6、CRP、VEGF、TNF-α、CD8+均低于常規治療組，而CD4+、NK 細胞均高于常規治療組，與易賢紅等研究結果相近，表明糖皮質激素治療可進一步降低患兒炎性因子表達、改善免疫功能。可能是因為，糖皮質激素本身具有抗炎、調控免疫的作用，在IVIG 聯合阿司匹林治療KD 患兒的基礎上，進一步采用糖皮質激素沖擊治療可強化抗過敏、抗炎、調控機體免疫的作用,通過非特異性地抑制Th2細胞的活化,抑制免疫性炎性反應,還能促進吞噬細胞、血小板表面免疫球蛋白受體結合，從而發揮抗炎、調節免疫的目的。

綜上，糖皮質激素治療IVIG 無反應型KD 患兒的療效確切，可快速改善患兒各種臨床癥狀和心率變異，降低炎性因子表達，提高免疫功能，有助于促進患兒早日康復。