經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化腹水的研究進展

張倩 韓濤

作者單位：300121 天津市人民醫院消化內科

腹水是肝硬化患者由代償進展為失代償的最常見臨床表現,顯著影響患者的生活質量和生存時間[1]。對于肝硬化腹水患者,限鹽、使用利尿劑和大量腹腔穿刺放腹水(LVP)多數是對癥治療,而經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)通過介入途徑在肝靜脈與門靜脈之間建立肝內分流道,顯著降低門靜脈壓力,改善全身血液動力學狀態及腎臟功能,從而有效緩解腹水。近年來TIPS技術飛速發展,聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架顯著提高了TIPS的安全性、適用性及療效,逐步替代裸支架在臨床上得到廣泛應用。不容忽視的是,TIPS在腹水治療的應用仍面臨一些問題,包括肝硬化腹水不同階段患者的選擇、應用時機的選擇、TIPS治療前需評估的關鍵因素及TIPS相關技術問題等。

一、主要病理生理學機制

門靜脈高壓和水鈉潴留是腹水形成的主要病理生理學機制。門脈高壓是由肝血管阻力和門靜脈血流量的增加共同作用所致。肝血管阻力的增加不僅與肝硬化肝內血管結構改變有關,還與肝星狀細胞激活等功能因素密切相關。根據肝硬化腹水形成的經典“周圍動脈擴張假說”,門脈高壓會引起腸道菌群失調和移位,一氧化氮等擴血管物質經門脈系統轉運至全身血液循環,致使內臟動脈血管擴張和有效循環血容量下降,神經-體液系統被激活,導致體內水鈉潴留和腎臟灌注不足。上述因素與低蛋白血癥、淋巴液回流障礙等共同誘發腹水形成。近來有學者提出了肝硬化腹水形成的“炎癥學說”,揭示全身炎癥反應和免疫系統激活也可能參與腹水的發生發展[3]。此外,肝硬化患者為了代償有效循環血容量減少所致的動脈壓降低,心輸出量常會顯著增加[3-4],但隨著肝硬化的進展,尤其終末期肝硬化患者,肝硬化性心肌病的發生會引起心臟代償功能嚴重下降,進一步加重腎臟低灌注和水鈉潴留,從而促進腹水的形成和惡化[5]。

二、TIPS治療肝硬化腹水

在不同個體特征的肝硬化腹水患者中,TIPS的臨床獲益和風險有所不同。謹慎選擇TIPS最佳適用人群和治療時機是TIPS治療成功的關鍵。

(一)TIPS在肝硬化腹水不同階段的應用 經限鹽和大劑量利尿劑治療下,1年內≥3次LVP被定義為復發性腹水[1,6];而對藥物治療后無應答或LVP后早期復發的腹水被定義為難治(頑固)性腹水(RA)[6]。LVP聯合白蛋白輸注是治療RA和復發性腹水的重要方法,但僅能短時提高患者血漿白蛋白水平,改善腹水癥狀,而TIPS治療能夠通過降低門靜脈壓力治療腹水。對于RA和復發性腹水患者,該技術不僅能夠有效控制腹水,還能顯著降低血肌酐水平,改善蛋白質代謝和營養狀態,延長等待肝移植的時間和提高無肝移植生存率。據報道,肝硬化腹水患者在“早期階段”可通過TIPS獲益[7],在腹水患者需高頻次LVP而影響其生活質量之前,推薦早期進行TIPS治療。肝硬化復發性腹水被認為是TIPS治療腹水的“最佳窗口期”[7]。對于肝硬化RA,高頻次LVP和血肌酐水平的升高均會影響TIPS療效,因此對于具有良好肝腎功能的RA患者,應及早接受TIPS治療,進而提高臨床療效及生存率。

(二)TIPS術前需評估的關鍵因素 患者的肝臟、心臟和腎臟功能狀態,以及高齡、肌少癥和術后HE的發生等,均會顯著影響TIPS的臨床療效及術后臨床轉歸[1,8],TIPS術前應重視評估,根據不同患者的個體特征綜合考量TIPS治療的利與弊。

1.肝臟因素:TIPS術會導致肝臟血供相對減少,進而有可能誘發肝功能衰竭。術前肝功能較差是TIPS術后3個月內發生肝衰竭或難治性HE的重要危險因素。因此,術前應重視評估肝臟功能,判斷TIPS治療的適用性,避免術后短期出現肝功能衰竭。有文獻報道,Child-Pugh評分>13分或MELD評分>19分的晚期肝功能不全患者是TIPS治療禁忌證[9],未來仍需更多臨床研究確證。

2.非肝臟因素

(1)心臟功能評估:門靜脈高壓是腹水形成的主要決定因素,TIPS將門靜脈血流直接分流入下腔靜脈,從而有效改善門靜脈高壓,降低門靜脈壓力梯度(PPG)。TIPS分流的血液回流到右心房會增加心臟前負荷;門脈壓力的驟降又會使脾靜脈流出道的阻力減低,進一步增加門靜脈經下腔靜脈的回心血量[10],心輸出量隨之增加[5]。值得注意的是,對于既往已有或有潛在肝硬化性心肌病或其他心臟病史的患者,這種顯著增加的心臟前負荷容易誘發心力衰竭。研究提示,TIPS前反映心臟舒張功能障礙的超聲心動圖參數,以及血腦鈉肽和N端腦鈉肽前體,與術后心臟和肝臟功能衰竭發生風險及預后顯著相關[11]。因此,對于所有準備行TIPS的患者,術前應充分評估心臟功能,排除禁忌證[12]。

(2)腎臟功能評估:TIPS顯著降低門靜脈壓力,使全身有效循環血容量增加,神經激素(如去甲腎上腺素、腎素、醛固酮等)激活減少,從而增加腎臟灌注,改善腎功能或阻止腎功能進一步惡化。但是,嚴重慢性腎臟病的患者并不推薦TIPS治療,原因在于術中造影劑的使用可能造成急性腎損傷或者加重已有的腎損傷,常在術后48 h內出現,并與造影劑的劑量及基礎腎功能相關。經頸靜脈肝內門體分流術的北美臨床實踐推薦意見提出[12],在TIPS術前和術后均應通過血肌酐及腎小球濾過率的變化監測腎功能。TIPS治療RA前有腎功能不全的患者應密切關注TIPS術后1周的腎臟功能情況,以避免出現進展性腎功能衰竭[12]。據報道,非酒精性脂肪性肝硬化較其他病因患者更容易在TIPS后出現腎功能受損,因此對于這些患者接受TIPS前進行腎功能評估尤為重要[12]。

(3)高齡:研究顯示,高齡是TIPS術后發生顯性HE和預后不良的獨立預測因子[13,14]。然而,目前年齡對TIPS術后療效及預后影響的研究數據十分有限,關于不宜接受TIPS治療的年齡界限尚未明確,有待未來深入探究。

(4)肌少癥:肝硬化患者普遍存在營養不良及肌少癥[1,15]。TIPS可以改善患者肌少癥的情況,增加骨骼肌。但有文獻報道,肌少癥是TIPS后發生HE和肝功能衰竭的獨立危險因素[12],因此在判斷TIPS適用性時應充分權衡評估。

(5)HE發生風險的評估:HE是TIPS術后最常見且最主要的并發癥,一旦發生可極大降低患者生活質量并嚴重影響預后[16]。研究發現,高齡、合并糖尿病、既往HE病史、晚期肝功能不全、分流量過大(術后PPG過低)、腎功能不全、低鈉血癥、肌少癥和術前隱性HE是TIPS術后HE發生的主要危險因素,術前應充分評估考量[12]。2021年意大利肝病學會提出,對于有難以糾正或反復發作的顯性HE患者,應禁忌使用TIPS治療[17]。

(6)術后預后評估:對TIPS治療后患者生存率的有效預測,能夠更好權衡TIPS治療的適用性。隨著覆膜支架和可控直徑支架TIPS的逐步臨床普及,不少學者相繼提出了一些新的預后評估模型。2011年Bureau C等提出,使用基于膽紅素水平和血小板計數的簡單預測模型(膽紅素-血小板模型)可以對TIPS術后患者生存情況進行有效評估[18]。2021年Bettinger等[19]構建了一個新的弗萊堡術后生存指數(FIPS)評分,用于篩選TIPS治療后預后不佳的高風險患者。這些模型較經典的預后評估模型(Child-Pugh、MELD、MELD-Na等),顯示出更好的預測性能,未來仍需進一步臨床驗證。

三、TIPS技術方面問題

了解TIPS相關技術問題,對在不增加分流相關不良事件風險的情況下實現腹水有效控制具有重要的臨床意義。

(一)支架選擇 近年來TIPS技術不斷改進,特別是TIPS專用覆膜支架(Viatorr),被證明在提高支架通暢率、控制腹水、預防再出血及改善預后等方面均明顯優于裸支架;而最新的可控覆膜支架又解決了支架自發擴張的問題,更加顯著提高了TIPS的安全性、適用性及療效。目前國內外指南均推薦TIPS治療肝硬化腹水時優選PTFE覆膜支架[1,6,12,20]。支架形狀可能會影響血流阻力和PPG。“直型”支架較“C型”支架可能會更加有效地降低血流阻力和PPG,進而減低支架血栓形成的風險[10]。因此,“直型”TIPS支架被優先推薦應用于臨床。

多部指南共識均推薦使用“小型”TIPS 治療肝硬化復發性腹水或RA。然而,關于“小型”TIPS的定義目前尚未達成一致意見,在美國肝病學會實踐指南中被定義為直徑<10 mm,在2022年我國專家共識和北美臨床推薦意見中均被定義為直徑8 mm,在歐洲肝病學會臨床實踐指南中沒有明確的定義[1,12,14,20]。

(二)TIPS術后技術指標 門靜脈穿刺是TIPS成敗的關鍵步驟。對于肝靜脈變異、閉塞或尋找困難無法實施傳統TIPS的患者,可行經肝后段直接肝內門腔分流術(DIPS)穿刺門靜脈。TIPS置入成功后,PPG降低至12 mmHg以下或比基線水平降低50%以上被認為可預防曲張靜脈再出血,但控制肝硬化腹水所需的最佳PPG下降閾值尚未達成共識。有研究提示,PPG降低至10 mmHg以下或比基線水平降低60%以上可有效控制腹水。TIPS術后還要重視病因治療,能夠對TIPS療效起到協同作用[14],改善預后。

四、展望

隨著TIPS技術不斷優化,TIPS治療肝硬化腹水的療效已得到廣泛認可,但TIPS最佳的適用人群、治療時機、支架的選擇和能夠有效控制腹水的術后PPG閾值仍需未來多中心前瞻性隨機對照研究進一步闡明。總之,對目前肝硬化腹水TIPS治療的研究進展和尚待解決問題的深入剖析,必將有助于TIPS在肝硬化腹水治療中更規范、更合理的應用,從而進一步改善患者的生活質量和預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。