非酒精性脂肪性肝病更名代謝相關脂肪性肝病的爭議

李旭輝 范建高

作者單位：201399 上海 復旦大學附屬浦東醫院消化內科(李旭輝);上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科(范建高)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)這一名稱及診斷標準沿用至今仍有其可取之處,主要體現在其診斷標準涵蓋了除酒精性肝病以及其他明確病因導致的脂肪性肝病(FLD)的總稱。從NAFLD的命名上就可看出這一疾病的診斷需要排除許多肝病,包括酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、營養不良性脂肪肝等諸多常見肝病,以及可以誘發肝脂肪變性的藥物性肝病和肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的罕少見疾病。隨著人民生活水平的不斷提高,當前罹患代謝相關性疾病的群體逐年增多。代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)這一更名將發病率逐年升高的獲得性代謝功能障礙相關性肝損傷的重要性提到一個新高度。診斷NAFLD需要排除所有可以導致FLD的其他原因,但對于MAFLD而言,其他原因的FLD不再是排除標準,因為MAFLD是肯定性診斷標準,只需要FLD患者存在代謝功能障礙。MAFLD診斷主要基于體質量超重/肥胖、2型糖尿病以及存在7項代謝危險因素中的2項及以上。我們認為MAFLD的涵蓋范圍較NAFLD廣泛,可能更有利于對FLD進行臨床歸類和分型。本文分別簡述NAFLD和MAFLD的命名和內涵,并略作總結和展望。

一、非酒精性脂肪性肝病

盡管早在80年代,Schaffner等[1]相繼提出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD的概念,但是其后10余年NAFLD和NASH都是一種鮮為人知的肝病,相關研究很少。1999年Marchesini等[2]對46例肝酶持續升高但糖耐量正常的NAFLD患者與92例健康受試者進行病例對照研究,結果發現胰島素抵抗指數、葡萄糖耐量試驗時血液平均胰島素濃度以及180 min時血糖水平等與NAFLD的發病密切相關。這項重要研究表明,高胰島素血癥、胰島素抵抗和糖調節受損獨立于超重和肥胖參與NAFLD的發病。

進入21世紀,隨著肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的全球化流行趨勢,NAFLD的發病率和患病率不斷增高,并已成為全球第一大慢性肝病以及健康查體青少年和成人肝酶異常的主要原因[3-4]。雖然慢性乙型肝炎、丙型肝炎、ALD至今仍是全球肝硬化和肝細胞癌(HCC)發病及其相關死亡的主要原因,而NAFLD在肝硬化和HCC死亡病例中只分別占9%和8%,但是NAFLD是全球終末期肝病發病及死亡人數不斷增加的重要病因[5]。

綜上,20世紀80年代臨床病例報道的原發性NASH的工作定義以及其后有關NAFLD的專家論壇,現已無法反映當前第一大慢性肝病的疾病本質和臨床診斷需求。然而,2023年美國肝病學會發布的《非酒精性脂肪性肝病臨床評估和管理實踐的指導意見》仍未強調代謝功能障礙在NAFLD發生發展中關鍵的推動作用,NAFLD的診斷仍需排除酒精濫用和其他各種常見和罕見病因導致的脂肪肝[6]。目前開展的NAFLD臨床試驗仍強調肝活檢證實的脂肪性肝炎和顯著肝纖維化,而不是導致其FLD的主要原因和重要危險因素,這可能是當前NASH新藥研發總是失敗的原因之一。為此,近20年要求NAFLD更名的呼聲愈來愈大。

二、代謝相關脂肪性肝病

2020年Eslam等[7]領頭的國際專家小組重新定義當前日益增多的FLD的內涵,建議將NAFLD更名為MAFLD。進一步倡議MAFLD的診斷需摒棄傳統NAFLD定義強調的排除酒精濫用和其他一切可能導致FLD的原因,要求將FLD歸類的重點轉移至代謝功能障礙的評估,規定超重/肥胖或2型糖尿病、2項及以上代謝危險因素成人如果存在脂肪肝,就可以第一時間作出MAFLD的診斷[8]?；贛AFLD的新定義,MAFLD可以和ALD以及其他病因的慢性肝病合并存在。

為了闡明NAFLD更名為MAFLD的臨床意義,Younossi等[9]通過對美國第3次全民健康與營養調查中超聲診斷的脂肪肝隊列人群進行研究,比較NAFLD和MAFLD患者的長期預后。納入的12 878例脂肪肝患者在23年的中位隨訪期間死亡率為30%,這為研究NAFLD和MAFLD患者死亡原因提供了堅實基礎。這項研究發現,除了酒精濫用以外NAFLD患者和MAFLD患者的臨床特征非常相似;NAFLD和MAFLD患者完全調整模型后的死亡率亦無顯著差異,提示作為硬終點的死亡率無法作為區分NAFLD和MAFLD的標志物。然而,當比較不兼容群組時,無脂肪肝患者的死亡風險(風險比為1.15)顯著低于同時滿足MAFLD和NAFLD診斷標準的患者(MAFLD+/NAFLD+)。滿足MAFLD,但不滿足NAFLD標準的脂肪肝患者(MAFLD+/NAFLD-)隨訪中死亡率顯著高于無脂肪肝的對照人群(風險比為1.22),而在對ALD進行額外調整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相關死亡的重要危險因素,提示過量飲酒在MAFLD患者疾病進展和不良預后中的作用復雜,并存的ALD可能是MAFLD患者肝病死亡增加的主要原因。

一篇納入17項研究合計包括9 808 677成人的對比MAFLD和NAFLD流行病學和臨床特征的薈萃分析與Younossi等[10]的研究結果基本相似。對MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-以及MAFLD-/NAFLD+等不同亞組患者進行匯總分析發現,大約80%的FLD患者同時滿足NAFLD和MAFLD的診斷標準,15%左右的FLD患者僅滿足MAFLD的診斷標準,5%左右的FLD患者僅滿足NAFLD診斷標準。該項薈萃分析表明,MAFLD+/NAFLD+患者在普通人群中高度流行,NAFLD和MAFLD患者之間存在很大重疊;而MAFLD+/NAFLD-患者顯著多于MAFLD-/NAFLD+患者的臨床情境,有利于更多的FLD相關肝損傷患者的病因歸類,從而有利于FLD患者的精準治療與慢病管理[10]。

一篇納入5項總計1 495例肝活檢證實的NAFLD隨訪隊列的薈萃分析發現,合并肝纖維化的NAFLD患者全因死亡率顯著高于無肝纖維化的患者,NAFLD患者死亡風險隨著肝活檢纖維化程度的加重而逐步增高;此外,肝纖維化4項(FIB-4)指數≥2.67(表明可能存在進展期肝纖維化)是MAFLD患者(風險比為17.2)和NAFLD患者(風險比為9.3)肝病相關死亡的重要預測因素,MAFLD患者肝病相關死亡率較NAFLD患者增高近50%[11]。

Van Kleef等[12]通過回顧性分析2家三級醫院肝活檢證實的慢性乙型肝炎患者的隨訪隊列,以探討MAFLD與患者無HCC時間和無肝移植生存率的相關性。共1 076例慢性乙型肝炎患者納入研究,其中296例(27.5%)存在MAFLD。在中位隨訪9.8年期間,MAFLD與慢性乙型肝炎患者無HCC、無肝移植時間以及無HCC和無肝移植生存率的降低均顯著相關。為此,并存的MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良結局的預測因素。

Kim等[13]也分析了美國第三次全國健康和營養調查中7 761名參與者隨訪至2015年的臨床數據和死亡率。結果顯示,在23年的中位隨訪中,MAFLD患者全因死亡率增高17%(風險比為1.17),其中以心血管死亡率增高最為明顯,并且MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡風險增高最為顯著(風險比為1.66),而MAFLD-/NAFLD+患者隨訪中死亡率并不高于無脂肪肝的對照組,甚至在單變量分析模型中MAFLD-/NAFLD+患者死亡風險顯著低于無脂肪肝的對照組(HR為0.6),可能的原因是MAFLD-/NAFLD+組患者缺乏代謝功能障礙。當前MAFLD和NAFLD患者疾病管理的重點都是改善生活方式和減輕體質量,但MAFLD-/NAFLD+患者從這些治療建議中的受益可能有限。根據工作定義,MAFLD-/NAFLD+患者屬于隱源性或特發性脂肪肝群體,屬于代謝健康且不飲酒或僅少量飲酒的群體,絕大多數MAFLD-/NAFLD+患者可能是MAFLD的早期階段[14]。當然也有人認為這些脂肪肝患者是“亞健康狀態”,屬于未必增加并發癥和死亡風險的FLD范圍。

三、總結與展望

沿用40年左右的NASH和NAFLD的命名方式和工作定義有其時代局限性。20世紀末和21世紀初全球仍處于工業發展期,人們更多從事的是室外的體力勞動,中高強度的體力勞動無法滋生肥胖、糖尿病以及代謝功能障礙等慢性病。隨著城市化、現代化和信息時代的到來,人們更多的是坐在桌椅前從事輕體力勞動,而日常膳食的能量、飽和脂肪和果糖的含量不斷增高,從而為代謝功能障礙提供了堅實的基礎。在肥胖、2型糖尿病以及代謝功能障礙發病率不斷攀高的時代,舊的術語NAFLD因沒有考慮到獲得性代謝相關性肝損傷,已無法提高脂肪肝患者和臨床醫師對這一疾病的認知,新術語MAFLD為此應運而生。相較于NAFLD,MAFLD的患病率及其相關肝病進展、心血管疾病風險以及全因死亡率更高,與酒精濫用和ALD相關性更強,并且可以增加慢性乙型肝炎等其他慢性肝病患者的不良結局風險。為此,亞太肝病學會在全球積極推動MAFLD的臨床研究和規范化診療及管理[15-16]。然而,美國肝病學會和歐洲肝病學會聯合牽頭的FLD更名小組至今仍不接受將NAFLD更名為MAFLD,相關共識意見預計今年年底對外公布。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。